Лаборатория синтеза физиологически активных соединений

Статистика научной деятельности


О лаборатории


Лаборатория Синтеза Физиологически Активных Соединений – одна из старейших лабораторий Института. Лаборатория основана выдающимся советским химиком академиком М.М. Шемякиным. В лаборатории в разные годы работали замечательные ученые: М.Н. Колосов, В.К. Антонов, Е.С. Чаман, Б.А. Клящицкий и др. Основным направлением научной работы лаборатории является дизайн, химический синтез, структурное и биохимическое исследование новых физиологически активных соединений.

Основные достижения лаборатории

  • Приоритетные исследования в области антибиотиков и аминокислот (1945 – 1961)
  • Открытие витамина B6 и разработка основ пиридоксалевого катализа (1951 – 1961)
  • Создание оригинального (2-го в истории) автоматического синтезатора пептидов и твердофазный синтез брадикинина (1966 – 1970)
  • Приоритетные исследования в области химии пирокарбонатов (1969 – 1980)
  • Разработка нового метода активации карбоксильной группы в пептидном синтезе (1979 – 1989)
  • Приоритетные исследования в области тетрапиррольных гетероциклов; разработка новых методов фотодинамической терапии опухолей и новообразований с использованием платиновых и палладиевых комплексов порфиринов и хлоринов (1990 – 2008).

В настоящее время в лаборатории проводятся исследования синтетических оксистеринов и их аналогов, тетрапиррольных гетероциклов, пептидомиметиков, а также комплексов некоторых природных соединений с катионами переходных металлов и катионами металлов платиновой группы.

Тел.: +7 (499) 246-58-20

Сотрудники


Проекты

Текущие проекты

  1. Новые оксистерины и родственные соединения, ингибирующие клеточный сигналинг.
  2. Стероидные гормоны растений и их новые синтетические производные, как регуляторы пролиферации и апоптоза в клетках карциномы простаты
  3. Синтез тетрапиррольных производных для биохимического и медицинского применения .
  4. Новые порфирины и хлорины для фотодинамической терапии опухолей и новообразований

Совместные проекты

  1. Новые платиновые и палладиевые комплексы порфиринов и хлоринов для разработки высокочувствительных фосфоресцентных меток и биосенсоров.
  2. Cинтез и изучение новых хелатирующих реагентов на основе пептидомиметиков и липидов. взаимодействующих с цинк-связывающим доменом ?-амилоидного пептида.

Результаты

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И РАЗРАБОТОК

  • Путем химической трансформации стигмастерина и эргостерина получены две серии новых биологически активных оксистеринов. Новые ?8(14)-15-кетопроизводные эргостана эффективно подавляли биосинтез холестерина и экспрессию гена HMG CoA редуктазы, активировали метаболизм экзогенного холестерина и регулировали активность АСАТ в клетках печени. Среди новых 22,23-оксигенированных производных стигмастана найдены соединения, обладающие высокой токсичностью в клетках опухолей; установлена корреляция структура-цитотоксичность в ряду производных (22R,23R)-22,23-дигидроксистигмастана.
  • Осуществлен синтез ряда функционализированных платиновых и палладиевых комплексов копропорфирина-I, хлорофилла а и ряда производных тетрафенилпорфирина, а также их коньюгатов, пригодных для эффективного связывания с белками, олигопептидами, нуклеотидами и т.д. Синтетические продукты являются эффективными фотосенсибилизаторами для фотодинамической терапии, обладающими повышенной тропностью к опухолям, а также основой для разработки новых биохимических тестов in vitro и ex-vivo, высокочувствительных фосфоресцентных меток и фотосенсибилизаторов второго поколения.
  • По оригинальной схеме, включающей алкилирование ?-аминогруппы известных дипептидов (ингибиторов активности цинк-содержащих протеиназ) производными малеиновой кислоты с одновременной или последовательной модификацией ?-карбоксильной группы ингибитора, проведен синтез панели новых ингибиторов для изучения роли и механизмов функционирования металлосодержащих ферментов в живых системах и ex-vivo.

Публикации


2010

  1. Khripach V.A., Zhabinskii V.N., Ivanova G.V., Fando G.P., Tsavlovskii D.V., Khripach N.B., Lyakhov A.S., Misharin A.Yu. NMR and X-ray studies of isomeric 22,23-dihydroxy stigmastanes. J. Mol. Structure, (2010) doi:10.1016/j.molstruc.2010.04.030
  2. Nikolaeva I.A., Misharin A.Yu., Ponomarev G.V., Timofeev V.P., Tkachev Ya.V. (2010). Chlorin E6 — Cholesterol conjugate and its copper complex. Simple synthesis and entrapping in phospholipid vesicles. Bioorg. Med. Chem. Lett., 20, 2872-2875.
  3. Misharin A.Yu., Mehtiev A.R., Zhabinskii V.N. Khripach V.A., Timofeev V.P., Tkachev Ya.V. (2010). Toxicity of (22R,23R)-22,23-dihydroxystigmastane derivatives to cultured cancer cells. Steroids 75, 287-294.
  4. Dmitriev R.I., Zhdanov A.V., Ponomarev G.V., Yashunski D.V., Papkovsky D.B. (2010). Intracellular oxygen-sensitive phosphorescent probes based on cell-penetrating peptides. Analyt. Biochem. 398, 24-33 (2010).
  5. Fercher A., Ponomarev G.V., Yashunski D., Papkovsky D. (2010). Evaluation of the derivates of phosphorescent Pt-coproporphyrin as intracellular oxygen–sensitive probes. Anal. Bioanal. Chem., 396, 1793-1803.
  6. Dmitriev R.I., Ropiak H.M., Yashunski D.V., Ponomarev G.V., Zhdanov A.V., Papkovsky D.B. (2010). Bactenecin 7 peptide fragment as a tool for intracellular delivery of the phosphorescent oxygen sensor. BMC Chemical Biology, (accepted).

2009

  1. Nakayasu E.S., Yashunsky D.V., Nohara L.L, Torrecilhas A.C.T., Nikolaev A.V., Almeida I.C. (2009). GPIomics: global analysis of glycosylphosphatidylinositol-anchored molecules of Trypanosoma cruzi. Mol. Systems Biol. 5, 261.
  2. Rufanova VA, Pozdnev VF, Kalenikova EI, Postnikov AB, Storozhilova AN, Masenko VP, Gomazkov OA, Medvedev OS, Medvedeva NA. Endothelin-converting enzyme inhibition in the rat model of acute heart failure: heart function and neurohormonal activation. Exp Biol Med (Maywood) 2009, 234, 1201-1211.
  3. Crumeyrolle-Arias M., Buneeva O., Zgoda V., Kopylov A., Cardona A., Tournaire M-C., Pozdnev V., Glover V., Medvedev A. Isatin binding proteins in rat brain: In situ imaging, quantitative characterization of specific [3H]isatin binding, and proteomic profiling. J. Neurosci. Res., 2009, 87, 2763-2772.
  4. Nakayasu E.S., Yashunsky D.V., Nohara L.L., Torrecilhas A.C.T., Nikolaev A.V.Almeida I.C. GPIomics: global analysis of glycosylphosphatidylinositol-anchored molecules of Trypanosoma cruzi. Mol. Systems Biol., 2009, 5: 261 (doi:10.1038/msb.2009.13).

2008

  1. Meхтиев А.Р., Тимофеев В.П., Мишарин А.Ю. (22R,23R)-3?-Гидрокси-22,23-эпокси-5?-эргост-8(14)-ен-15-он: улучшенный способ синтеза и токсичность в клетках MCF-7. Биоорган. Химия, 2008, 34, 840-846.
  2. Pettersson H., Norlin M., Andersson U., Pikuleva I., Bjorkhem I., Misharin A.Yu., Wikvall K. Metabolism of a novel side chain modified ?8(14)-15-ketosterol, a potential cholesterol lowering drug: 28-hydroxylation by CYP27A1. Biochim. Biophys. Acta 2008, 1781, 383-390.
  3. Мехтиев А.Р., Морозевич Г.Е., Козлова Н.И., Чеглаков И.Б., Федченко В.И., Мишарин А.Ю. 22,23-Оксигенированные производные стигмастана и эргостана вызывают гибель клеток карциномы молочной железы MCF-7. Рос. Биотерапевт. Ж. 2008, 7 (2), 60-64.
  4. Meхтиев А.Р., Козлова Н.И., Скрипник В.В., Мишарин А.Ю. Влияние (22S,23S)- и (22R,23R)-3?-гидрокси-22,23-оксидо-5?-эргост-8(14)-ен-15-онов на биосинтез холестериловых эфиров и активность Ацил-КоА:холестерин-ацилтрансферазы в клетках Hep G2. Биомед. Химия, 2008, 54, 341-348.
  5. Misharin A.Yu., Mehtiev A.R., Morozevich G.E., Tkachev Ya.V., Timofeev V.P. Synthesis and cytotoxicity evaluation of 22,23-oxygenated stigmastane derivatives. Bioorgan. Med. Chem. 2008, 16, 1460-1473.
  6. Симонова А.И., Позднев В.Ф., Гомазков О.А., Медведева Н.А. Хроническое применение ингибитора эндотелин-превращающего фермента снижает степень развития гипоксической формы легочной гипертензии у крыс. Рос. Физиол. Ж. 2008, 94, 777-784.
  7. Urbaniak M..D., Yashunsky D.V., Crossman A., Nikolaev A.V., Ferguson M.A.J.. Probing enzymes late in the trypanosomal glycosylphosphatidylinositol biosynthetic pathway with synthetic glycosylphosphatidylinositol analogues. ACS Chem. Biol., 2008, 3, 625-634.

2007

  1. Meхтиев А.Р., Мишарин А.Ю. Биологическая активность фитостеринов и их производных. Биомед. Химия, 2007, 53, 497-521.
  2. Мехтиев А.Р., Морозевич Г.Е., Иванов В.С., Мишарин А.Ю. Влияние (22S,23S)- и (22R,23R)- 3?-гидрокси-22,23-оксидо-5?-эргост-8(14)-ен-15-онов на биосинтез липидов и метаболизм экзогенного холестерина в клетках Hep G2. Биомед. Химия, 2007, 53, 221-227.
  3. Misharin A.Yu., Ivanov V.S., Mehtiev A.R., Morozevich G.E., Tkachev Ya.V, Timofeev V.P. Novel side chain modified D8(14)-15-ketosterols. Steroids, 2007, 72, 305-312.
  4. Дроздов Ф.В., Мехтиев А.Р.., Морозевич Г.Е., Тимофеев В.П., Мишарин А.Ю. Цитотоксичные производные (22R,23R)-22,23-дигидроксистигмастана. Биоорган. Химия, 2007, 33, 326-333.
  5. Burke M., O’Sullivan P.J, Ponomarev G.V, Yashunsky D.V., Papkovsky D.B. Analysis of close proximity quenching of phosphorescent metalloporphyrin labels in oligonucleotide structures. Anal Chim Acta. 2007. 585, 139-146.
  6. Гуреева Т.А., Кугаевская Е.В., Позднев В.Ф., Прозоровский В.Н, Елисеева Ю.Е., Соловьева Н.И. Исследование специфичности нового пептидного субстрата эндотелин-превращающего фермента. Биомед. химия 2007, 53, 172-181.
  7. O’Riordan T.C., Fitzgerald K., Ponomarev G.V., Mackrill J., Hynes J., Taylor C., Papkovsky D.B. Sensing intracellular oxygen using near-infrared phosphorescent probes and live-cell fluorescence imaging. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007, 292, 1613-1620.

ПАРТНЕРЫ

  • Институт Молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, Москва;
  • Биологический Факультет MГУ им. M.В. Ломоносова, Москва;
  • Отдел Фотодинамической терапии Медицинского Радиологического Научного Центра РАМН, г. Обнинск, Московской обл.
  • Лаборатория Химии стероидов Института Биоорганической химии НАНБ, Минск, Республика Беларусь;
  • Отдел биохимии Факультета фармакологии и биологии Университета г. Упсала, Упсала, Швеция;
  • Отдел клеточной и генетической терапии Национального госпиталя, Университет Осло, Осло, Норвегия;
  • Факультет биохимии Университета г. Корк, Корк, Ирландия