VIVOS VOCO: К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, "Новый этап развития иммунологии"

Новый этап развития иммунологии

К.А. Лебедев, И.Д. Понякина

Константин Алексеевич Лебедев, д.м.н., проф., зав. лаб. клин. иммунологии
Моск. гос. медико-стоматологического ун-та.
Инна Дмитриевна Понякина, к.б.н., зам. зав. той же лаборатории.

Ежегодно, когда возникает угроза эпидемии гриппа, все средства массовой информации настоятельно рекомендуют применять препараты, повышающие активность иммунной системы. Сообщение же о новой инфекции - будь то ВИЧ или птичий грипп - вызывает ажиотаж и еще больший интерес к иммунитету, причем даже у людей, далеких от медицины. Однако их представления об этом весьма поверхностны и обычно ограничиваются лишь способностью организма защищаться от микробов, вирусов, грибов и др. Вместе с тем медики знают, что недостаточная активность иммунной системы чревата развитием не только инфекционных болезней, но и разнообразных хронических воспалительных процессов и даже канцерогенезом, а излишняя может привести к аллергическим или аутоиммунным заболеваниям. Да и большинство других недугов человека так или иначе связаны с нарушениями работы иммунной системы. Кроме того, ее активность необходимо подавлять после трансплантации, чтобы органы и ткани прижились у нового хозяина.

Изучением иммунной системы - сложной, многокомпонентной (имеющей свои органы, клетки и молекулы) системы защиты организма от всего чужеродного - занимаются уже около полутора столетий. И надо сказать, история развития иммунологии - это не только постепенное накопление знаний - порой случались события, поистине переворачивающие уже устоявшиеся представления. Одно из них - открытие в середине прошлого века Т- и В-лимфоцитов, которые специфически реагируют на вторгшиеся в организм клетки и молекулы. Это стало фундаментом для создания нового подхода в клинической иммунологии, и казалось, что об иммунной системе, наконец, стало известно все, осталось лишь углублять знания. Однако на рубеже столетий было обнаружено семейство белков - образраспознающих рецепторов, что вновь принципиально изменило понимание работы иммунной системы. Несомненно, что вскоре оно принесет важные плоды и для практической медицины - поможет правильно подбирать лекарственные препараты, повышающие сопротивляемость организма, и добиться успеха в лечении тяжелых и опасных заболеваний.

Прежде чем подробнее рассказать о роли этих рецепторов в работе защитной системы организма, напомним, как развивались события и менялись представления об иммунной системе.

Немного истории

Во второй половине XIX в., когда Л.Пастер впервые разработал научные принципы метода профилактической вакцинации против куриной холеры, сибирской язвы и бешенства, под иммунной системой понимали лишь защиту организма от инфекций. В дальнейшем выяснилось, что эта система выполняет более сложные функции. Важные шаги в познании ее механизмов связаны в первую очередь с открытиями двух выдающихся ученых, лауреатов Нобелевской премии 1908 г. - И.И.Мечникова, сформулировавшего клеточную теорию иммунитета и открывшего защитную роль фагоцитоза, и П.Эрлиха, создавшего теорию образования антител. Это послужило основанием для подразделения иммунитета на естественный (врожденный) и специфический (адаптивный). Считалось, что естественный иммунитет неспецифичен, обеспечивается он прежде всего фагоцитозом, который осуществляется макрофагами и нейтрофилами, и запускается быстро - сразу же после попадания микроба в организм. В противоположность тому, специфический иммунитет сопровождается образованием в организме антител и клеток со столь же специфическими рецепторами. Он более эффективен, но развивается позднее, ибо каждый раз в организме в ответ на попадание антигена заново образуются клетки, продуцирующие к нему антитела.

Второе рождение иммунологии относится к середине прошлого века и связано с трудами еще одного нобелевского лауреата (1960) - Ф.Бернета, создавшего клонально-селекционную теорию и давшего определение иммунологии как науки о контроле за постоянством молекулярного (антигенного) состава организма. Иными словами, все чужеродные для организма клетки и молекулы, так же как и поврежденные собственные, должны быть уничтожены иммунной системой. Однако для этого необходим целый арсенал из миллионов разнообразных антител фактически к любому антигену. Накапливаются специфические антитела, как установил Бернет, в период эмбрионального развития и продуцируются клетками, которые образуются из предшественников лимфоцитов. Но на том этапе исследований оставалось так и невыясненным, как же иммунная система отличает “чужого” от “своего”? Ясно было только, что, согласно теории толерантности, сформулированной Бернетом, в норме все клетки, специфичные для сложных молекул собственного организма, немедленно отбираются и уничтожаются. Если же этого не происходит, начинается разрушение тканей своими же антителами. Эти патологии Бернет назвал аутоиммунными. Действительно, мы теперь знаем много таких заболеваний и понимаем, как с ними бороться. Из этой теории стало также понятно, почему отторгаются органы и ткани донора при пересадке. Так родилась новая область иммунологии - трансплантационная, которая сегодня довольно успешно решает проблемы отторжения донорских тканей.

Вскоре после появления клонально-селекционной теории иммунитета с помощью новых технологий обнаружено, что популяция лимфоцитов - носителей специфичности иммунных реакций - неоднородна и включает две основные субпопуляции. Одна из них состоит из В-лимфоцитов, отвечающих за образование молекул антител, которые связывают чужеродные антигены с целью их удаления из организма. Другая - из Т-лимфоцитов, которые уничтожают чужеродные клетки (цитотоксические Т-лимфоциты, или Т-киллеры), а также участвуют в регуляции специфического иммунного ответа (Т-хелперы).

Изучение молекулярных механизмов распознавания антигенов и индукции образования антител и специфических Т-лимфоцитов позволило выяснить, что система образования специфического ответа на чужеродный антиген сложна и многоступенчата. Оказалось, что в этом процессе участвуют макрофаги и дендритные клетки, которые перерабатывают антиген и представляют его лимфоцитам в комплексе с определенными молекулами. И конечно, на всех этапах развития иммунного процесса все клетки постоянно “переговариваются” при помощи особых информационных молекул - цитокинов, которые взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток. Сейчас известны сотни разнообразных цитокинов и рецепторов, и ученые постоянно открывают новые.

Специфический иммунитет стали называть адаптивным, поскольку при поступлении в организм нового антигена иммунная система приспосабливается к нему, налаживая продукцию антител или специфических эффекторных клеток. Заметим, что специфичность к каждому антигену в геноме не записана, а ее носители - соответствующие специфические клетки - есть в организме фактически к любому возможному антигену и получаются в результате мутаций. Успехи в изучении этого типа иммунитета привели к прорыву в прикладной иммунологии. В частности, разработаны технологии, в основе которых лежит использование моноклональных антител (антител одной специфичности): иммуноферментный анализ, фенотипирование клеток. Они принципиально повысили возможности диагностики инфекционных, аутоиммунных, онкологических и других заболеваний, связанных с подавлением или излишней активностью работы иммунной системы.

Иммунодефициты, как известно, могут быть врожденными (болезни, связанные с врожденными поломками в иммунной системе) и приобретенными (патологии, вызванные повреждением компонентов иммунной системы радиацией, химическими веществами, а чаще всего инфекцией - например, ВИЧ). Показано, что недостаточность функционирования иммунной системы сопутствует самым разнообразным хроническим заболеваниям и препятствует ликвидации очага воспаления. Для лечения таких болезней разработано и выпускается большое количество иммуномодулирующих и иммуностимулирующих препаратов на основе активных веществ из тимуса и костного мозга, где происходит образование соответственно Т- и В-лимфоцитов, либо из микроорганизмов; созданы даже синтетические аналоги этих веществ. Фактически те же иммуномодуляторы, но в постепенно увеличивающихся дозах, могут использоваться и для кардинального лечения аллергических болезней, которые, как стало ясно, связаны с гиперреактивностью иммунной системы.

Очевидные успехи в изучении адаптивного иммунитета отодвинули исследования врожденной и неспецифической резистентности организма на периферию интересов иммунологии. Долгое время считалось, что лимфоцит с его ярко выраженной специфичностью - чуть ли не единственная иммунокомпетентная клетка в организме, остальным же отводили в лучшем случае вспомогательную роль. Новые поколения иммунологов не знают или не помнят работы, сделанные на млекопитающих животных, выращенных в стерильных условиях и погибающих от микробного шока при переводе их в обычную среду. Забыли, видимо, и о наблюдениях, касающихся длительного пребывания людей в замкнутых пространствах (например, полярников), также доказывающих важную роль естественного иммунитета в защите организма от инфекции. К слову, у более 98% многоклеточных организмов нет адаптивного иммунитета с Т- и В-лимфоцитами, есть лишь факторы естественной резистентности. Тем не менее они не только успешно справляются с инфекцией, но и не страдают от онкологических и аллергических болезней.

Между тем в иммунологии в последнее десятилетие явно стали накапливаться теоретические и практические вопросы, решение которых важно для клиники. Их крайне сложно объяснить или решить с точки зрения определяющей роли адаптивного иммунитета. Перечислим лишь некоторые из них.

В последние десятилетия растет заболеваемость людей различными аллергическими заболеваниями, причем зачастую это полиаллергии к различным аллергенам. Четкие причины этого роста пока неясны, хотя гипотез много.

Резко возросло и количество так называемых псевдоаллергических заболеваний, клиническая картина которых не отличается от истинной аллергии, но развиваются они без участия специфических антител. Механизмы развития псевдоаллергии неясны, а от этого зависят подходы к ее лечению.

Существенно увеличилось число людей, страдающих хроническими инфекциями, причем вызывают их отнюдь не высокопатогенные микроорганизмы (как, например, вирусы гепатитов), а те, которые длительное время могут бессимптомно находиться в составе микрофлоры организма (на слизистых оболочках, коже, в различных тканях организма). Причины этих процессов также долго оставались невыясненными.

Среди нормальной микрофлоры организма имеются многочисленные микроорганизмы, к которым он не проявляет иммунных реакций (толерантен). То же отмечается и к продуктам питания, многие из которых обладают высокой антигенностью и частично поступают в организм через эпителиальный слой в непереваренном виде (так называемая ротовая толерантность). В норме у человека к таким антигенам не образуется антител. Механизмы образования такой толерантности трудно объяснить на основании теории Т-, В-иммунитета.

Мы привели лишь часть из множества вопросов, ответы на которые необходимы для дальнейшего развития иммунологии и на которые невозможно ответить с точки зрения сформировавшегося подхода.

Образраспознающие рецепторы

В 1989 г. Карл Джановей предположил, что на поверхности клеток человека расположены генетически запрограммированные образраспознающие рецепторы, которые узнают молекулярные структуры, наиболее часто повторяющиеся на поверхности микроорганизмов [1]. Видимо, эти рецепторы (поначалу названные молекулярными формами, ассоциированными с патогеном) должны определять специфичность реакции врожденного иммунитета на внедрение в организм патогенной микрофлоры. В то время Джановей мог привести в доказательство своей гипотезы лишь маннозолектиновые рецепторы - белки, связывающиеся с бактериальным моносахаридом (маннозой) и вызывающие активацию комплемента и макрофагов. Логика подсказывала, что для идентификации всех микроорганизмов на клетках макроорганизма должно быть всего несколько сотен подобных рецепторов. И действительно, вскоре они были найдены, и сейчас чуть ли не каждый месяц открывают новые.

Наиболее изучено семейство сигнальных белков - Toll-подобные рецепторы (TLR, Toll-like receptors), названные так по аналогии с Toll-рецепторами, которые впервые были обнаружены в 1992 г. у плодовой мушки (Drosophila melanogaster). Toll-белок участвует в эмбриональном развитии дрозофилы, а именно регулирует дорзовентральную (спина-брюшко) полярность насекомого. Спустя четыре года было замечено, что дрозофилы, мутантные по этому рецептору, гибнут от грибковой инфекции, но устойчивы к другим инфекциям. Это было первым указанием на то, что Toll-белки первыми оповещают (Toll в переводе с английского - звонить) иммунную систему о появлении патогена. Вскоре у дрозофилы были обнаружены Toll-рецепторы, отвечающие за резистентность к другим микроорганизмам [2]. Стало ясно, что эти рецепторы принимают участие в защите организма от инфекций.

Схема иммунного ответа на внедрение патогенных микроорганизмов. Входя в эпителиальный слой, они присоединяются к TLR и активируют их. Клетки эпителия начинают продуцировать хемокины, которые привлекают к этому месту клетки врожденного иммунитета - нейтрофилы и макрофаги. Они фагоцитируют (пожирают) вторгшиеся микробы. Если микроорганизмов много, они активируют TLR на клетках врожденного иммунитета. С одной стороны, это усиливает фагоцитоз микроорганизмов. С другой - дендритные клетки передают переработанный микробный антиген в комплексе с молекулой МНС2 на Т- и В-лимфоциты и продуцируют набор цитокинов. В результате развивается адаптивный иммунный ответ по первому типу (созревают цитотоксические Т-лимфоциты, убивающие микроорганизмы) или по второму типу (созревают плазматические клетки, которые продуцируют антитела, связывающие микроорганизмы).

Впоследствии TLR были найдены также у растений, амфибий, рыб и других животных. У человека к настоящему времени уже идентифицированно 13 генов, кодирующих синтез TLR, и это скорее всего только начало [3, 4]. Судя по всему, TLR - наиболее древнее семейство белков среди образраспознающих рецепторов.

По химическому составу TLR представляют собой трансмембранные гликопротеиды, характеризующиеся повторами, обогащенными лейцином. Подобные структуры пространственно образуют форму подковы, которая, как полагают, формируется с учетом молекулярных форм, ассоциированных с патогеном. Это обеспечивает специфическое соединение каждого вида TLR с определенным типом молекул, присутствующих у большой группы микроорганизмов, но отсутствующих в организме хозяина. Специфичность присоединения, видимо, определяется третичной структурой этих молекул [5].

Большинство TLR располагаются на поверхности клеток, реже - в цитоплазме, в области аппарата Гольджи. На мембране клеток обычно находятся те TLR, которые связываются с микроорганизмами, развивающимися вне клеток (бактериями, простейшими, грибами). На вирусы же и другие внутриклеточные микробы нацелены TLR, сидящие на внутренних структурах клеток. Работают TLR, как оказалось, парами, что помогает распознавать значительно больше типов веществ. И если сначала казалось, что TLR узнают лишь молекулярные структуры, характерные для различных микроорганизмов, то в последнее время накапливаются данные о том, что они могут реагировать на разнообразные аллергены [3].

TLR обнаружены на многих клетках организма и в первую очередь на тех, которые отвечают за врожденный иммунитет: макрофагах, дендритных клетках, эозинофилах, тучных клетках, нормальных киллерах. Найдены они также на Т- и В-лимфоцитах [6].

Наружная часть TLR, которая имеет вид подковы, специфически соединяется с молекулярной структурой, характерной для определенного типа микроорганизмов. Другая часть молекулы при этом претерпевает изменения, ведущие к активации одного из путей передачи сигнала с периферии клетки к ядру. Далее в результате активации ядерных факторов начинается транскрипция РНК с последующим синтезом белков. Клетка активируется - в ней происходит активный синтез разнообразных цитокинов [7, 8].

Итак, спустя сто лет после открытия в организме факторов естественного иммунитета оказалось, что все их реакции, которые развиваются в ответ на внедрение в организм патогенного микроорганизма, являются высоко специфичными. Но в отличие от адаптивного иммунитета, где специфичность проявляется к каждому из миллионов возможных антигенов, в арсенале врожденного иммунитета ограниченное число рецепторов, специфичных для консервативных микробных структур, присущих всему классу патогенов. Например, липополисахарид, который связывается с TLR4, есть у всех грамотрицательных бактерий. Еще одно важное отличие реакций врожденного иммунитета в том, что они развиваются быстро - в течение одного-двух часов, а для адаптивных реакций требуется свыше двух суток. Это легко объясняется: зрелые клетки естественного иммунитета уже присутствуют в организме, а для размножения и созревания специфических лимфоидных клеток адаптивного иммунитета требуется время.

Но самым неожиданным было обнаружение TLR на делящихся клетках эпителия (в основном кожного) и эндотелия [9]. Ведь ранее считалось, что эпителиальные покровы тела представляют собой не более чем механический барьер на пути инфекции - в этом смысле их сравнивали даже с панцирем черепахи. Из этого следует, что, проникая через слизистую оболочку или кожу, инфекционный агент сразу же сталкивается с мощным специфическим ответом врожденной иммунной системы, которая, мгновенно распознав тип внедрившегося агрессора, быстро развертывает действия по его уничтожению либо самостоятельно, либо привлекая адаптивный иммунитет. Получается, что образраспознающие рецепторы дирижируют оркестром не только врожденного иммунитета, но и адаптивного.

В свете новых открытий

Первым на внедрение патогенного микроорганизма в организм реагирует именно врожденный иммунитет. Происходит это следующим образом. Патогенный микроорганизм входит в слизистую оболочку. Ее эпителиальные клетки с помощью TLR узнают и идентифицируют его - определяют, к какому классу патогенов он относится (грамотрицательным или грамположительным бактериям, грибам, вирусам и т.п.). В результате эпителиальные клетки соответствующим образом активируются и начинают синтезировать множество молекул, в том числе сигнальные молекулы - хемокины (цитокины, которые стимулируют движение других клеток к месту, где они образуются). Они обеспечивают привлечение к этому месту различных клеток иммунной системы - макрофагов, нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и тучных клеток, которые также активируются веществами вторгшегося патогена. В результате организуется воспалительный микроочаг, который быстро справляется с внедрившимся патогеном [3, 9, 10]. Все это постоянно происходит в организме, и мы того даже не замечаем, так как клинических проявлений, которые мы воспринимаем как болезнь, не возникает.

Регуляция микробного биоценоза эпителиальными клетками в желудочно-кишечном тракте. Микроорганизмы через TLR присоединяются к эпителиальным клеткам, в результате чего они активируются. Разные типы эпителиальных клеток выполняют различные функции. Активированные эпителиальные клетки Гоблета продуцируют слизь, в которой живут и размножаются полезные для организма хозяина микроорганизмы - истинная микрофлора, к которой организм толерантен, и условно-патогенные микроорганизмы, на которые воздействуют факторы иммунной системы, резко ограничивая их деление. В просвете кишечника, вне слизи микробы не размножаются и гибнут. Активированные эпителиальные клетки Панета продуцируют антимикробные вещества, которые выбрасываются в просвет кишечника и нейтрализуют микроорганизмы. Активированные эпителиальные М-клетки передают в Пейеровы бляшки и другие лимфоидные образования слизистой оболочки подготовленный ими микробный антиген в комплексе с белковой молекулой, что запускает синтез специфических антител, относящихся к классу иммуноглобулинов А (IgA). Наконец, активированные эпителиальные клетки привлекают нейтрофилы и стимулируют их выход в просвет кишечника. В сумме все эти факторы подавляют размножение микроорганизмов.

Если же патогенных микроорганизмов внедряется много и врожденный иммунитет с ними не справляется, подключается адаптивный иммунитет. В этом случае воспаление обычно переходит в стадию развернутого процесса с соответствующими симптомами болезни (боль, повышенная температура и др.).

Таким образом, TLR руководят реакциями не только врожденного иммунитета, но и адаптивного, т.е. определяют не только начало и характер иммунного ответа на появление в организме чужеродного, но и тип иммунного ответа.

Крайне важно еще одно свойство TLR, находящихся в эпителиальных клетках слизистых оболочек и делящихся клеток кожи, а именно - специфическая направленная регуляция микрофлоры. В нашем организме присутствует огромное количество микроорганизмов разных классов - вирусов в клетках различных тканей и органов, микробов и грибов на слизистых оболочках и в коже. Часть из них становится нормальной и постоянной микрофлорой, и к ней формируется толерантность организма - иммунные реакции не развиваются. Эта микрофлора приносит организму большую пользу: синтезирует необходимые для организма витамины, регулирует перистальтику кишечника и т.д. Механизм образования такой толерантности до сих пор не выяснен [11].

Кроме этого, через наш организм постоянно проходит множество условно-патогенных и патогенных микроорганизмов - это так называемая проходящая микрофлора. Мы давно знаем, что на поверхности кожи и особенно слизистых оболочек образуется большое количество антимикробных веществ, которые останавливают или тормозят размножение этих микроорганизмов. Открытие на эпителиальных клетках TLR в значительной степени проясняет механизмы такого антимикробного действия. Теперь понятно, каким образом активируется выброс через слизистые оболочки в просвет кишечника более 90% образующихся в организме нейтрофилов и как осуществляется направленная специфическая регуляция проходящей микрофлоры врожденной иммунной системой.

До последнего времени основное внимание ученых и медиков было направлено на борьбу организма с патогенной и условно-патогенной микрофлорой, обитающей на наших слизистых оборочках и коже, и мало кто задумывался о возможной роли таких микроорганизмов в регуляции и поддержании нормальной активности иммунной системы. Вместе с тем давно полученные данные указывают на важнейшую роль этой разнообразной микрофлоры в поддержании нормальной активности иммунной системы нашего организма. Существование млекопитающего, в том числе человека, без микробов вполне возможно, о чем свидетельствуют уже упомянутые работы с животными, которых содержали в стерильных камерах. Однако для их жизни требуется принципиально иное питание, и вывод их из стерильных условий без предварительной адаптации заканчивается быстрой гибелью от микробного шока [12].

Нечто подобное происходит и с людьми. После длительного пребывания в замкнутых пространствах у них (например, у полярников или космонавтов) резко обедняется состав микрофлоры, остаются лишь те микроорганизмы, к которым организм толерантен. Заметим, что общее количество биомассы микроорганизмов при этом не меняется. После возвращения людей в обычные условия у них развиваются острые респираторные заболевания и катар кишечника, которые обычно быстро проходят [13]. Эти состояния назвали “болезнью первого порта” (название пошло с тех времен, когда полярники, много месяцев находившиеся на зимовке в Антарктиде в замкнутом коллективе, после первой остановки ледокола в Сиднее все без исключения заболевали ОРЗ и диспепсиями).

С теми же причинами, очевидно, связан резкий рост числа аллергических заболеваний во всем мире. Однако хорошо известно, что люди, живущие в сельской местности, этими болезнями страдают гораздо реже, нежели городское население развитых стран, где санитарно-гигиенические условия много лучше (что позволяет избегать эпидемий). У сельских жителей обсемененность тела микроорганизмами существенно выше и иммунная система находится в “тренированном” состоянии.

Еще со времен Мечникова доказано, что регулярный прием пробиотиков (например, кисломолочных продуктов, содержащих живые полезные для организма микробы) ведет к сокращению заболеваемости аллергиями и повышает устойчивость организма к инфекциям. А ведь эти микробы - проходящая для организма микрофлора, ибо после окончания их приема они быстро исчезают. Все указывает на важность микрофлоры в поддержании нормальной работы иммунной системы организма, и теперь мы можем объяснить механизмы этого явления.

Toll-подобные рецепторы генетически обусловлены, поэтому в небольших количествах они присутствуют на клетках естественного иммунитета (как, впрочем, и на других клетках организма) уже при рождении ребенка. Есть они и на клетках безмикробных животных, хотя и в минимальном количестве. Лишь после контакта с микрофлорой количество рецепторов увеличивается [14]. Следовательно, клетки нашего организма в зависимости от количества проявляющихся на них TLR могут находиться в активном и неактивном состоянии. Для активации клеток, т.е. для увеличения на них количества TLR, должно происходить постоянное их раздражение микробными продуктами. Однако нормальная постоянная микрофлора эту функцию активации TLR на клетках выполнять не может, поскольку к ней они толерантны. И только проходящая микрофлора, куда входят и условно-патогенные микроорганизмы, может поддерживать клетки врожденного иммунитета в активном состоянии. Именно поэтому она крайне важна для организма.

* * *

На рубеже столетий иммунология вновь вышла на принципиально новый уровень. Открыта общая регуляторная система TLR, которая координирует весь иммунитет. Когда в организме появляется небольшое количество чужеродного антигена, в борьбу вступает лишь эволюционно старая система врожденного иммунитета. Если же она не справляется, TLR подключают и регулируют новое эволюционное приобретение - адаптивный иммунитет. Не менее важно, что за счет TLR иммунная система, кроме всего прочего, следит за набором микроорганизмов, оптимальным для жизнедеятельности человека.

Ясно, что сдвиги в составе TLR и нарушения их регуляторной функции могут стать причиной самых разных патологий. Так, снижение активности TLR сказывается на микробном биоценозе. И тогда условно-патогенная микрофлора становится постоянной микрофлорой организма, что приводит к атипичным формам воспалительных процессов, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, которые при нормальном состоянии TLR не развиваются. Повышенная активность TLR, напротив, связана с развитием аллергических и аутоиммунных заболеваний. Вполне вероятно также, что патологические состояния в организме, вызванные пониженной активностью одних TLR, могут приводить к повышению активности других с развитием соответствующих недугов [15, 16].

Несомненно, что новая иммунология делает лишь первые шаги, и для практической медицины, видимо, еще рано делать конкретные выводы. Тем не менее уже сейчас готовятся к выпуску лекарственные препараты, блокирующие или активирующие TLR. Вероятно, вскоре последуют открытия более эффективных методов лечения хронических воспалительных процессов, в том числе аллергических, и способы профилактики их возникновения.

Литература

1. Janeway C.A. // Quant. Biol. 1989. V.54. P.1—13.
2. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C.A. // Nature. 1997. V.388. №6640. P.394—397.
3. Heine H., Lien E. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2003. V.130. №3. P.180—191.
4. Myriam A., Fenton M.J. // Genome Biology. 2002. V.3. №1. P.3011—3026.
5. Werling D., Jungi T.W. // Vet. Immunol. Immunopathol. 2003. V.91. №1. P.1—16.
6. Bellou A., Schaub&NBSP;В., Ting L., Finn P.W. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2003. V.3. №6. P.487—499.
7. Akira S., Takeda K. // Nat. Rev. Immunol. 2004. V.4. №7. P.499—511.
8. O’Neill L.A., Dunne A. // J. Endotoxin Res. 2003. V.9. №1. P.55—59.
9. Pierre К.В., Guarner F., Braesco С. // Amer. J. Clin. Nutrition. 2003. V.78. №4. P.675—692.
10. Akira S., Sato S. // Scand J. Infect. Dis. 2003. V.35. №9. P.555—562.
11. Pasare C., Medzhitov R. // Curr. Opin. Immunol. 2003. V.15. №6. P.677—689.
12. Чахава О.В. Гнотобиология. М., 1972.
13. Лебедев К.А., Петров Р.В. // Успехи современной биологии. 1971. Т.71. №2. С.235—249.
14. Erickson K.L., Hubbard N.E. // J. Nutr. 2000. №130 (suppl.). P.403—420.
15. Boasen J., Chisholrn D., Lebet L. et al. // J. Allergy and Clin. Immunol. 2005. V.116. P.185—195.
16. Tsuji R.F., Hoshino K., Noro Y. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2003. V.33. P.249—258.