Первый постулат: нейропептиды — универсальные регуляторы.

Речь идет о химических соединениях пептидной природы, выполняющих в организме роль регуляторов разнообразных физиологических функций. Каких функций? Они логично и последовательно связаны между собой. Первая — организация коммуникации между разными клетками посредством специализированного химического сигнала. Вторая — обеспечение “настроя” клетки, которая реагирует на воздействия того или иного рода. Это так называемая модуляция функции нервной или другой клетки организма. Третья — участие в реализации отдельной физиологической реакции или сложного акта.

Сегодня мы можем говорить о классе универсальных химических регуляторов, значимость которых простирается от влияния на функции отдельных групп клеток до управления работой целых систем и органов, включая сложные акты поведения. Так, в суммарной сводке, где выбраны сведения только для семи нейропептидов с наибольшим “индексом цитируемости” в современной научной литературе, видно, что различные по своему химическому строению вещества связаны между собой множественными функциональными отношениями: как регуляторы, они причастны к большому спектру различных физиологических проявлений и как следствие — к заболеваниям различной природы и тяжести.

Попытаемся показать причины постулируемой “универсальности” нейропептидов, которые находятся сегодня в центре внимания широкого круга специалистов — от химиков и зоологов до клиницистов различного профиля.

Второй постулат: пептиды построены как комбинации аминокислот — основных “кирпичиков” биологического мира.

Начнем с базовых определений биологии. Их три: СТРУКТУРА. ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ. РЕГУЛЯЦИЯ.

В природе существуют такие структуры, которые оказались на редкость удачными в организации систем любой сложности. Одна из них — аминокислота. Это минимально сложное органическое соединение, одновременно и кислота, и основание, потому что в него с двух концов вмонтированы амидная и карбоксильная группы. Они помогают аминокислотам соединяться друг с другом, образуя относительно прочные и в то же время лабильные структуры. Известно около 150 аминокислот. Живая природа использует только 20 из них. Однако представьте, какое количество комбинаций можно сделать лишь из 20 исходных единиц! Из них созданы все белки, которые составляют основу любого организма — структурные, каталитические (ферменты), регуляторные. В результате серии последовательных химических реакций, осуществляемых с помощью специальных ферментов (пептидаз), в клетках образуются олигопептиды, которые обладают высокой биологической активностью и которые были классифицированы как регуляторы разнообразных физиологических процессов.

Таких физиологически значимых пептидов было открыто несколько сотен. Но основной “костяк” — не более 40—50, остальные — их комбинации, дополнения. Как правило, регуляторные пептиды — это молекулы с различным набором аминокислот: большинство из них — до 30, больше не надо. Есть какой-то энтропийный уровень, оптимальный для выполнения регуляторной миссии. Однако все более углубленное исследование соотношения структуры и функции показывает, что части целой пептидной молекулы, ее фрагменты, также могут обладать физиологической активностью, подчас еще большей или качественно инвертированной.

Третий постулат: нейропептиды синтезируются в мозге (впрочем, в других органах тоже).

Существует сложный биохимический процесс биосинтеза пептидов в клетке: экспрессия (“возбуждение”) соответствующих генов, образование особой рибонуклеиновой кислоты, считывание, как с конвейера, ленты аминокислотных “кирпичиков”, образующих белковую молекулу, далее разрезание этих белков на блоки определенной структуры.

Все это — точно прослеженные биохимические процессы, изученные для большинства физиологически значимых пептидов. Более того, тонкая генно-биохимическая “кухня” работает в строгой ПРИУРОЧЕННОСТИ к функции органа и к определенному ритму его деятельности. Вот здесь — в “привязке” к работе органа, в соответствии его функциональной “ритмике” — главное содержание регуляторной роли нейропептидов.

Понятие “нейропептиды” появилось 30 лет назад, когда в мозге открыли вещества, влияющие на центральные функции высших организмов. Они были названы эндорфинами и энкефалинами и дали начало изучению большой и значимой группы опиоидов, список которых пополняется и поныне. Нейропептиды оказались как бы НАД группами других, “периферических”, пептидов, регулирующих работу сердца, почек, кишечника. Выяснилась также причастность к работе мозга ранее известных пептидных гормонов и их фрагментов — АКТГ, соматостатина, окситоцина. Со временем в мозге открывались новые и новые нейропептиды, влияющие на все многообразие его функций.

...Стало давним штампом сравнение мозга с компьютером. Оно базируется на внешней оценке работы нервной клетки — приеме, переработке и передаче информации, а также на анатомическом подобии гигантской нейронной сети мозга, которую напоминали первые компьютерные агрегаты. Считается, что 1.5 кг мозга человека содержат около 100 млрд нервных клеток, а в 1 мм³ нервной ткани вмещается более 40 тыс. нейронов!

Однако вся эта “коммуникационная анатомия” тысячекратно усиливается, если принять во внимание, что каждый нейрон имеет не менее 100—1000 синапсов (единиц соприкосновения с другими клетками). Поэтому вероятный запас коммуникационных возможностей мозга на два-три порядка больше. Значит, современный человек может оценивать собственный мозг как гигантский компьютерный зал, целое “государство” компьютеров высокой надежности, разнообразного класса и назначения. Но жизнь этого “государства” и работа его подразделений (зон, ядер мозга), даже отдельных нервных клеток нуждается в постоянном управлении — поддержании рабочего тонуса и его изменении в зависимости от меняющихся потребностей организма.

Исключительная насыщенность нервной ткани дает повод пойти по ложному следу. Срабатывает стереотип: это “много” связать с разнообразной работой мозга; перенести КОЛИЧЕСТВЕННУЮ сложность анатомической структуры на объяснение полифонии выполняемых функций.

Стереотип связывался с возможностью синтеза специфических пептидов, ответственных за память, сон, страх, агрессивность и т.п. Впервые это случилось в 60-х годах, в пору интенсивного развития нейрокибернетики, когда была популярна идея, что специфичность получаемой мозгом информации определяется синтезом определенных химических молекул. Множественность функций, присущих мозгу, пытались ассоциировать с его возможностью синтезировать великое и разнообразное множество пептидов.

Эта посылка получила развитие в теории Г.Унгара, сформулировавшего принцип: “Один пептид — одно поведение”. На первом этапе автор гипотезы будто бы получил весомые доказательства. Опыты с переносом закрепленного навыка от “обученных” рыбок к “необученным” посредством инъекции смеси пептидов произвели сенсацию. Более того, Унгар описал структуру пептидов, названных скотофобином и амелитином. В дальнейшем активный поиск веществ, ответственных за проявления страха, тревоги, устойчивости к стрессу, даже радости и “кайфа” оказался привлекательным... Однако в перечне пептидов, открытых и исследованных в последние 40 лет, нет веществ, “описанных” Унгаром. О скотофобине и амелитине к настоящему времени по сути забыто.

Четвертый постулат: биохимическая “кухня” синтеза пептидов едина для любых систем организма.

Пептиды синтезируются в нервных и железистых клетках, а также в эндотелии — особой моноклеточной ткани, выстилающей кровеносное русло. Кроме того, пептиды образуются в крови или выбрасываются в кровоток различными тканями. Вот почему исходное понятие “нейропептиды” оказывается как бы размытым: они (по крайней мере основная часть) синтезируются во всех точках организма и “работают” также везде — в мозге, в почках, в легких, в репродуктивных органах, в сердце... Например, вазоинтестинальный пептид (обнаруженный в кишечном тракте, но еще влияющий на тонус кровеносных сосудов, а также связанный с возрастными заболеваниями мозга) синтезируется и в нервной ткани, а давно известный пептидный гормон окситоцин имеет отношение не только к родовой деятельности, но и к регуляции памяти. Кроме того, пептиды могут транспортироваться: образующийся в гипоталамической области мозга аргинин-вазопрессин переносится по ходу нервного волокна в гипофиз, откуда попадает в кровь (целиком или в виде фрагментов). Циркулируя с током крови, пептиды становятся регуляторами по принципу “ВСЕМ-ВСЕМ-ВСЕМ” — доступными тому органу, который готов воспринять этот сигнал.

Этапы синтеза эндотелинового пептида. Последовательный ферментативный гидролиз белковой молекулы предшественника и образование физиологически активного эндотелина-I (ET-I). Обозначены порядковые номера аминокислот и места протеолитического гидролиза больших пептидов.

В 50-х годах в издательстве “Наука” вышли два тома энциклопедической монографии “Сравнительная физиология” Х.С.Коштоянца. Этот удивительный труд появился из-под пера человека, который сумел на огромном числе фактов проиллюстрировать единые принципы формирования физиологических функций в длинном эволюционном ряду — от одноклеточных, инфузорий, до позвоночных животных. Потому вполне закономерно, что химические соединения, служащие посредниками и регуляторами разнообразных функций, оказываются в значительной мере одними и теми же у организмов любой сложности. Природа щедра и экономна одновременно: экономна в использовании ограниченного набора структур, принципов, законов; щедра — в огромной “россыпи” их разнообразия.

Большинство классических пептидов, перечисленных выше, присутствуют также у насекомых, моллюсков, рыб, земноводных... Они выполняют те же физиологические функции, поскольку биологическое царство “скроено” по одним и тем же чертежам: нервная система, сердце, органы дыхания, выделения. И базовая биохимия в общем-то та же.

Но есть и “экзотика”. Ученые, работавшие в этой области, давая волю воображению, присваивали новым веществам такие наименования, как “харибдотоксин” или “сциллатоксин” (нейропептиды, выделенные из яда одного из видов скорпионов), “дендротоксин” (полученный из яда зеленой азиатской кобры) или так называемые “конотоксины” (выделенные из морских животных рода Conus). Эти, обитающие в Индийском океане, хищные моллюски с очень красивыми раковинами “специализируются” на производстве ядов, также содержащих очень сильные нейротоксические пептиды.

В мире низших организмов природа проявила большую изобретательность в изготовлении “химического оружия” — средств защиты или (чаще) нападения. Сильно действующие пептиды, влияющие на дыхательный центр, сердечную систему, вызывающие нервный паралич, обнаружены у некоторых змей, морских улиток, скорпионов, ядовитых пауков. С точки зрения биохимика или фармаколога — вот кладезь идей и “заготовок” для получения интересных медицинских препаратов. К сожалению, до сего времени эта “фабрика” почти не используется — лишь пептиды из яда пчел, некоторых змей или пиявки. Так мало...

Пятый постулат: принцип “ЧТО?-ГДЕ?-КОГДА?” как основной закон упорядоченной регуляторной миссии нейропептидов.

В течение ряда лет мы работали на экспериментальных моделях сложных и казалось бы совершенно различных форм поведения животных. “Любимые” вещества, которые изучали, — ангиотензиновые и энкефалиновые пептиды. Первые традиционно связывают с регуляцией гемодинамики, уровня артериального давления, функции почек. Существует целая фарминдустрия производства различных ингибиторов активности ангиотензина, используемых при лечении гипертонической болезни. Вторые — из группы так называемых опиоидных (морфиноподобных) пептидов — ассоциируются с регуляцией болевой чувствительности, алкогольной и наркотической зависимостью, антистрессорной активностью. Мы исследовали активность этих пептидов на крысах, используя модели наследственной гипертонии, стрессов (болевого, эмоционального, гравитационного), агрессии, алкогольного влечения. Зная “географию” биосинтеза пептидов и места их действия, могли проследить во времени развитие этих состояний в различных органах — в почках, в сердце, в легких, а также в отдельных зонах мозга, в крови.

Вот тут и выявилась неожиданность: в принципе пептиды работали везде, но с маленькой поправкой на время появления активного пептида и место его действия. В нашей лаборатории возник шутливый лозунг: “ОДИН ДЛЯ ВСЕХ — И ВСЕ НА ОДНОГО” (т.е. один пептид участвует во многих патологиях или функциональных состояниях — и различные пептиды связаны с реализацией одной и той же функции). Таков суммарный итог изучения большого экспериментального материала. При анализе информации и по другим пептидам, все более ясной становилась идея функционального взаимодействия (ансамбля) регуляторных пептидов. Как в симфоническом оркестре: у каждого инструмента свой тон, он ведет свою тему. Но гармония возникает от УПОРЯДОЧЕННОГО СОЗВУЧИЯ отдельных исполнителей, ведущих партии в соответствии с основной мелодией (читай, функцией) и заданным ритмом.

Однако, если согласиться с утверждением: “Один для всех...” — возникает вопрос о законах упорядоченности регуляторной миссии нейропептидов, создающих гармонию физиологических процессов в организме. Гармонию систем любого уровня — от “элементарных” клеточных процессов (скажем, транспорта воды и ионов через мембраны) до реализации самых сложных явлений — памяти, доминантных процессов, различных форм эмоционально обусловленного поведения... Но как?

Теории “специального” пептида, о чем речь шла выше, противостоит идеология АНСАМБЛЯ регуляторных пептидов. Системы пептидов связаны биохимической “родословной” (структурой, биосинтезом, ферментами), сопряжены в функциональном отношении (“подстраховкой”, кооперацией, ограничением функции), наконец, они осуществляют обратную связь после реализации физиологического акта — передают сигнал генному аппарату клетки для стимуляции синтеза новых молекул...

Вот один из примеров. При стрессе, согласно исходной формуле Г.Селье, могут быть три фазы. (На уровне нынешних знаний мы можем конкретизировать их, оценивая роль регуляторных молекул.) Первая — срочный выброс “готовых” пептидов из надпочечников, гипофиза, нервных клеток, чтобы дать всем системам организма настрой — боевая тревога. Условно: я еще не знаю, какие органы, клетки будут затребованы к “работе” (это зависит от вида стрессорного воздействия), но я объявляю общую мобилизацию. Вторая — из тех “заготовок” (белков — пептидных предшественников), что есть в секреторных клетках, срочно “вырезать” новые порции физиологически активных пептидов. В биохимии эта сопряженная с работой ферментов процедура называется процессингом. Третья — в зависимости опять-таки от рода, интенсивности и длительности воздействия — стимулировать считывание информации с ДНК, синтез новых молекул пептидных предшественников, повышение общего ресурса регуляторных субстанций. В первой фазе процесс занимает миллисекунды, во второй — минуты, а в третьей — несколько часов или суток. Таков контур, по которому работает любая регуляторная пептидная система. Все эти фазы очень точно связаны с микроструктурами секретирующей клетки — ее генетическим аппаратом, мембранами “шероховатого ретикулума”, микропузырьками-везикулами, рецепторами.

Легенда рассказывает о принципе “подбора кадров”, который исповедовал один из римских императоров. При отборе легионеров он испытывал их потоками брани и оскорблений. Если кандидат краснел — его отвергали, если бледнел — зачисляли в центурию. Бледнел потому, что кровь отливала от сосудов кожи, чтобы насытить ею мышцы и сердце. В современной физиологии это именуется централизацией кровообращения — поддержание функции главного. Ныне понятна нейрогуморальная механика цезарева теста: в ответ на стресс надпочечники выбрасывают в качестве защитной меры катехоламины — вещества, влияющие на тонус артериальных сосудов.

В 1953 г. шведский исследователь Б.Хэкфельд выяснил, что в хромаффинной ткани надпочечников содержатся два вида клеток, образующих пузырьки-везикулы, где синтезируются “стрессогенные” катехоламины — адреналин и норадреналин. Эти соединения, очень близкие по химической структуре, противоположно влияют на просвет кровеносных сосудов (человек краснеет или бледнеет) и соответственно на уровень артериального давления. Существуют генетически обусловленные особенности реакции человека на стресс, определяемой превалирующим выбросом в кровь адреналина или норадреналина. И вот теперь главное в этой непростой химической “механике”: в процесс включаются вещества, ИЗБИРАТЕЛЬНО регулирующие синтез и высвобождение катехоламинов из соответствующих хромаффинных клеток. Это пептиды — ангиотензины, вещество “Р”, уже упоминавшийся “предсердный натриевый фактор”. Они определяют количество и соотношение выбрасываемых в кровь “стресс-гормонов”. Такова химико-физиологическая схема ответа на стресс у людей различного индивидуального (генетического) склада.

Если вернуться к расшифровке “триады Селье”, то биохимическая работа по третьей фазе, как общая реакция на стресс, протекает обычно с превышением — клетки словно “запоминают” аварийную (или нагрузочную) ситуацию и при ее повторении процессы идут быстрее и с большим резервом. Таков в сущности механизм адаптации, привыкания человека к повторяющимся стрессам (“За одного битого двух небитых дают”), таков механизм обучения и тренировки, основанный на полезном повторении увеличивающихся нагрузок.

Попробуем определить общий закон работы пептидов как функциональных регуляторов. Когда мы оцениваем роль ЛЮБОГО конкретного регуляторного пептида, следует выделить ТРИ позиции:

ПЕРВАЯ — ЧТО? Какой пептид (химическая и фармакологическая специфика)?

ВТОРОЕ — ГДЕ? В каком органе или в каких клетках экспрессируется его стимулированный синтез? Где предстоит пептиду работать как регулятору или исполнителю физиологического процесса?

ТРЕТЬЕ — КОГДА? В какой момент ритмично следующей или патологически нарушенной динамики физиологических процессов изменяется его активность?

В целом это правило объясняет, почему синтезируемые в принципе “везде” нейропептиды регулируют огромное разнообразие физиологических явлений — от самых простых внутриклеточных реакций до сложных форм поведения интеллектуального мира. Итогом наших рассуждений может быть формула “ЧТО?-ГДЕ?-КОГДА?” как некое триединство функционального замысла, связанного с определением нейропептидов в качестве универсальных регуляторов, и как парафраз знаменитого телевизионного клуба.

Представление об универсальности, разумеется, не может быть абсолютным. Есть группы пептидов преимущественно сердечного и сосудистого профиля (кинины, эндотелины, ангиотензин); есть гастроинтестинальные пептиды, ростовые факторы, есть пептиды-регуляторы клеточного взаимодействия, иммуноактивные пептиды... Но остается четкое правило, характерное для ВСЕХ: пептиды-регуляторы никогда не одиночки, их функция непременно сопряжена с другими “соисполнителями”.

Последовательные фазы образования секреторных пузырьков — везикул в клетке и этапы биосинтеза энкефалинов. Биохимический (синтез предшественника и его гидролиз) и морфологический (формирование везикул) процессы в секреторной клетке строго согласованы по времени. Биогенез нейропептида регулируется внешними химическими воздействиями (медиаторы, ионы и др.) через рецепторы, локализованные в клеточных мембранах.

Шестой постулат: рецептор — специализированная мембранная структура, где информационный сигнал превращается в физиологический акт.

Одно из важнейших условий реализации правила “ГДЕ?” — рецептор. Эта маленькая белковая единица, вмонтированная в мембрану клетки, — входные ворота, через которые информационный сигнал превращается в физиологический акт. Структуру рецептора — состав, последовательность и пространственное расположение аминокислот — можно достаточно точно определить с помощью современной генной технологии, так называемой гибридизационной нейрохимии.

Биохимическая цепочка биогенеза нейропептида завершается его взаимодействием со “своим” рецептором на основе химического закона “узнавания”. С этого момента процесс обретает новое качество — он превращается в результат. Обнаружение специфических для определенного нейропептида рецепторов в какой-либо клетке, ткани, органе означает его причастность к регуляции исследуемого процесса. Рецепторы обнаружены почти для всех физиологически значимых пептидов. Более того, для многих из них установлены подтипы рецепторов, специфичных для различных клеток и для определенных химических вариаций пептида. Типична, например, ситуация, когда фрагмент большой молекулы пептида, образовавшегося в результате ее ферментативного расщепления, становится антагонистом “своего же” рецептора.

Знаменательна история открытия опиоидных (морфиноподобных) нейропептидов. В 1972 г. шотландские фармакологи Г.Костерлиц и Дж.Хьюз обнаружили в нервной ткани рецепторы, лигандные (т.е. предпочтительно связывающиеся) для морфина — вещества, которое не синтезируется в клетках животных. Но это открытие означало: если есть воспринимающая субстанция — рецептор, в организме должен быть и его “контрагент” — вещество, специфически связывающееся с этим рецептором. Так были открыты энкефалины и эндорфины — первые эндогенные опиоидоподобные нейропептиды.

Обнаружение специфичных рецепторов означает возможность фармакологического воздействия на физиологическую функцию с помощью веществ, имитирующих структуру пептида, которые будут действовать как антагонисты рецепторов или агонисты-усилители физиологического эффекта. Способ управления физиологической функцией, а значит возможность воздействия на патологические процессы с помощью таких препаратов представляет огромный интерес для современной фарминдустрии, где исследовательские, медицинские и финансовые интересы связаны короткой “упряжкой”.

Структура AT(1)-ангиотензинового рецептора. Показана локализация полипептидной цепочки рецептора в мембране клетки с обозначением ключевых аминокислот в его структуре.

Седьмой постулат: болезнь как нарушение соразмерности в биогенезе и рецепции нейропептидов.

Пептиды — одна из важнейших систем регуляции ГОМЕОСТАЗА. Этот термин, введенный в 30-х годах американским физиологом У.Кенноном, означает жизненно важное равновесие всех систем организма. По мере усложнения наших представлений о нормальной, а тем более патологической, физиологии это понятие уточнили как ГОМЕОКИНЕЗ, т.е. подвижное равновесие, баланс постоянно меняющихся процессов. Организм соткан из миллионов “гомеокинезиков”. Эта огромная живая галактика определяет функциональный статус всех органов и клеток, которые связуются регуляторными пептидами. Как мировая экономическая и финансовая системы — множество фирм, производств, заводов, банков, бирж, рынков, магазинов... А между ними — “конвертируемая валюта” — нейропептиды.

Все клетки организма постоянно синтезируют и поддерживают определенный, функционально необходимый, уровень регуляторных пептидов. Но когда случаются отклонения от “стационарности”, их биосинтез (в организме в целом или в отдельных его “локусах”) либо усиливается, либо ослабевает. Такие колебания возникают постоянно, если речь идет об адаптивных реакциях (привыкании к новым условиям), выполнении работы (физических или эмоциональных действиях), состоянии предболезни — когда организм “включает” повышенную защиту от нарушения функционального баланса.

Классический случай поддержания равновесия — регуляция артериального давления крови. Есть группы пептидов, между которыми существует постоянная конкуренция — повысить/понизить давление. Для того чтобы бежать, подниматься в гору, париться в сауне, выступать на сцене, наконец, думать — необходимо ФУНКЦИОНАЛЬНО достаточное увеличение артериального давления. Но как только работа закончилась, вступают в действие регуляторы, обеспечивающие “успокоение” сердца и нормальное давление в сосудах. Вазоактивные пептиды постоянно взаимодействуют, чтобы “разрешить” повысить давление до такого-то уровня (не более, иначе сосудистая система пойдет “вразнос”; общеизвестный и горький пример — инсульт) и чтобы после окончания физиологически необходимой работы нормализовать работу сердца и сосудов. Такова общая схема. Существует целый раздел кардиологии, изучающий роль пептидов при гипертонической болезни и инфаркте миокарда. И получено множество доказательств “вины” определенных пептидов, когда они из факторов “добра” превращаются в факторы “зла”.

В течение последних лет исследователи многих лабораторий мира изучали соотношение ангиотензиновых и кининовых пептидов как антиподных регуляторов артериального давления. Если ангиотензины, способные сужать сосуды, повышают давление (прогипертензивное действие), то кинины, наоборот, расширяя просвет сосудистой стенки, давление понижают. Ключевой фактор взаимодействия этих пептидов — ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), ОДНОВРЕМЕННО участвующий в превращении ангиотензинов в активную форму и инактивирующий кинины. Огромный интерес к АПФ со стороны медиков понятен, поскольку препараты, тормозящие его активность, используются как наиболее эффективные и распространенные лекарства для лечения гипертонической болезни.

В 1977 г. группа американского биохимика Д.Кашмена расшифровала структуру активного центра молекулы АПФ и синтезировала соединения, эффективно блокирующие его активность. Одно из них — каптоприл — открыло путь для создания десятков кардиоактивных препаратов на “прильной” основе — эналаприла, рамиприла, цилазаприла, фозиноприла, тритаце и др. Такие лекарства стали обыденными в нынешней тактике лечения гипертонической болезни. Однако эти важные препараты — совсем не единственные средства в лечении кардиопатологий. И различные варианты артериальной гипертензии, и ишемическая болезнь сердца, и ее постинфарктные нарушения — все они требуют поливалентной терапии с использованием упомянутых антагонистов рецепторов ангиотензинов, а также блокаторов кальциевых каналов и др.

“Бинарная” активность ангиотензин-превращающего фермента. Лекарственные препараты — ингибиторы активности АПФ — снижают уровень ангиотензина II и увеличивают содержание кининов в кровотоке и в стенке сосудов. Антагонисты кининовых и ангиотензиновых рецепторов (НОЕ-140 и др.; сармезин и саралазин) тормозят физиологические эффекты пептидов. Комбинация этих препаратов составляет стратегию лекарственной терапии гипертонической болезни.

К развитию кардиогенных патологий, равно как и других системных заболеваний, причастны не один-два ключевых пептида, а их целостная сеть. Пептиды выполняют функцию “гармонизаторов”, регуляторов гомеокинетического баланса многих функциональных систем. С этой точки зрения болезнь возникает, когда в системе пептидов-регуляторов нарушается их функциональное соотношение. Не “этого много” и “того мало”, а расстроена СОРАЗМЕРНОСТЬ. Поэтому когда мы говорим, что функция пептидов упорядочена во времени (работы клеток, органов и организма в целом), то применительно к понятию “болезнь” можно применить гамлетовский образ — “распалась связь времен”.

И еще о принципе “ГДЕ?”. Какова роль пептидов мозга в заболеваниях, связанных с центральной нервной системой? Мы начали разговор с аналогии “мозг—компьютер—пептиды”. Действительно, мозг — это Верховный Главнокомандующий. Основная информация, поступающая к нему как извне, так и от внутренних органов, оценивается и перерабатывается в “эмпиреях” высшей нервной деятельности. И понятно, что почти все функционально значимые нейропептиды были в конце концов обнаружены и в структурах мозга. Там они синтезируются, там действуют, соединяясь с соответствующими рецепторами, оттуда транспортируются в другие зоны мозга или в общий кровоток. Однако “центральное правление” сочетается с “региональным суверенитетом” периферических систем тех же групп регуляторных пептидов, синтезируемых в тканях сердца, почек, легких, других органов.

Говоря о заболеваниях мозга, следует заметить, что в последние годы снова появилась информация о пептидах, особо причастных к какой-либо центральной патологии. В этом перечне — аллергический энцефалитогенный пептид, b-белок болезни Альцгеймера, нейротрофический пептид поврежденного мозга и др. Все они выделены из мозга, который охвачен соответствующей патологией, и имитируют таковую при перенесении экспериментальным животным. Для каждого из них установлена точная химическая структура, выявлены специфические рецепторы; но речь не идет о каких-то особых субстанциях. Эти пептиды, как правило, “осколки” миэлина, основного белка мозга, необходимого для его нормальной работы. Их присутствие служит иллюстрацией, как при определенных заболеваниях, вероятно вследствие инверсии нормального биосинтеза пептидов, они становятся фактором “зла”, провоцирующим развитие болезни в новой и еще более пагубной форме. Однако их выявление помогает найти конкретные с точки зрения нейрохимии причины патологии и, значит, подойти к возможности ее предупреждения и лечения.

* * *

В заключение снова хочется обратиться к перу нейрогистолога, нобелевского лауреата С. Рамон-и-Кахаля, мыслившего образно и точно: “...сад неврологии представляет исследователю захватывающий, ни с чем не сравнимый спектакль. В нем мои эстетические чувства находили полное удовлетворение. Как энтомолог, преследующий ярко окрашенных бабочек, я охотился в красочном саду серого вещества мозга за клетками с их тонкими элегантными формами, таинственными БАБОЧКАМИ души, биение которых, быть может, когда-то — кто знает? — прояснит тайну духовной жизни”.

Общение с логично выстроенным миром живого тела, в котором царствуют законы молекулярной регуляции, приносит не только удовлетворение их насыщенностью и стройностью, но и эстетическую радость познания и пользы. И чтобы видение великого нейролога не показалось излишне романтичным, можно завершить этот очерк грустно-оптимистической фразой писателя Поля Элдестона:

“Я не видел еще такой проблемы, какой бы сложной она ни была, которая при верном взгляде на нее не становилась бы еще более сложной”.