VIVOS VOCO: К.А.Лебедев, И.Д. Понякина, "Конфликт организма человека с его микрофлорой"

Конфликт организма человека с его микрофлорой

К.А. Лебедев, И.Д. Понякина

Константин Алексеевич Лебедев, д.м.н., проф., зав. лаб. клинической иммунологии Московского государственного медико-стоматологического университета.
Инна Дмитриевна Понякина, к.б.н., зам. зав. той же лаборатории.

В последние полвека средняя продолжительность жизни человека в развитых странах мира увеличилась на 20-25 лет. Причин тому, конечно, много, но важнейшие из них - применение антибиотиков и повсеместное проведение эпидемиологических и гигиенических мероприятий. С помощью антибиотиков врачи научились легко справляться с патогенными микроорганизмами, вызывающими болезни, которые в прежние времена с трудом или вовсе не поддавались лечению. А благодаря санитарно-эпидемиологическим мерам распространение таких недугов резко снизилось, по крайней мере в развитых странах. Так, еще в начале ХХ в. много жизней уносила пневмония, вызванная пневмококком Diplococcus pneumoniae (с 1974 г. переименован в Streptococcus pneumoniae), сегодня же причиной этого заболевания обычно становятся условно-патогенные микробы естественной микрофлоры организма.

Эффективно бороться с подобными инфекциями медицинская наука пока не научилась, поэтому и количество страдающих ими людей даже в развитых странах не только не сократилось, но значительно увеличилось - фактически охвачено чуть ли не все население. Так, у более 60% наших современников в течение жизни возникает периодонтит (воспаление соединительной ткани, удерживающей зуб в костной альвеоле), у более 40% - хронический гастрит, связанный с бактерией Helicobacter pylori, у 20% - слизисто-кожный кандидоз и т.д. Возбудители этих и многих других подобных заболеваний десятилетиями живут в организме человека на взаимовыгодных условиях, однако в один "прекрасный" день становятся причиной воспалительного инфекционного процесса, который нередко принимает хроническую форму. Поскольку такие микроорганизмы даже в активированном виде слабо патогенны, то вызванные ими эндогенные заболевания, или аутоинфекции, ни в остром, ни в хроническом варианте обычно не приводят к гибели человека, но существенно снижают его "качество жизни". Кроме того, аутоинфекции могут спровоцировать тяжелые патологии, такие как атеросклероз, аллергические и аутоиммунные (например, ревматоидный артрит) заболевания.

В научной литературе стало появляться все больше данных, свидетельствующих, что главная причина развития аутоинфекций кроется в потере толерантности иммунной системы организма (от англ. tolerance - терпимость, привычка) к представителям его постоянной микрофлоры. Если о существовании толерантности известно было давно, то к пониманию механизмов формирования этой "терпимости" и ее срыва мы приблизились совсем недавно - после открытия К.Дженуэем так называемых образраспознающих рецепторов, приведшего иммунологию на новый этап развития *. Во-первых, выяснилось, что эти рецепторы специфически контролируют все иммунные процессы организма и, во-вторых, что иммунная система следит за постоянством не только клеточного состава органов и тканей самого организма, но и его микрофлоры [1]. Таким образом, появилась возможность проанализировать причины возникновения эндогенных инфекций и наметить пути их рационального лечения и профилактики [1].

* Подробнее см.: Лебедев К.А., Понякина И.Д. Новый этап развития иммунологии // Природа. 2006. №4. С. 3-10.

Бесконфликтное сосуществование

В нашем организме обитает огромное количество микробов. Они располагаются на поверхности слизистых оболочек, кожи, в тканях и органах, основное же количество сосредоточено в желудочно-кишечном тракте - около 10¹⁴ микроорганизмов более 400 видов (для сравнения - наш организм состоит из примерно 10¹³ клеток) [2]. Попадают они туда в основном с пищей, но "прописаться" удается немногим. Иммунная система, вооруженная целым арсеналом антимикробных факторов (в том числе специфическим секреторным иммуноглобулином А), если и не убивает "непрошеных гостей", то лишает их способности к адгезии (от англ. adhesion - присоединение, слипание) и размножению в слизи на эпителии. Лишь небольшому количеству микроорганизмов удается проникнуть в эпителиальный слой (при этом активируются все иммунокомпетентные клетки лимфоидной субэпителиальной ткани), большинство же из них проходит через кишечник и удаляется из организма.

Безусловно, такая реакция иммунной системы на проходящую (транзиторную) микрофлору важна, так как в ее составе могут оказаться не только безвредные, но и болезнетворные микробы. Именно поэтому минимальная заражающая доза даже высокопатогенных микроорганизмов достаточно велика. Не менее важно, что транзиторная микрофлора постоянно создает широкоспекторную антигенную нагрузку на иммунную систему, поддерживая ее в активном рабочем состоянии, определяющем адекватный ответ на слабые и сильные иммуногены. На это четко указывают опыты на безмикробных животных и отсутствие увеличения аллергических заболеваний в сельской местности в отличие от городов с высоким уровнем гигиены. Именно на этих данных построена гигиеническая теория причин роста аллергических и эндогенных воспалительных заболеваний среди городского населения [2].

Бoльшую часть постоянной микрофлоры человека составляют активно размножающиеся микроорганизмы, к которым у него сформировалась так называемая оральная толерантность. При попадании в организм таких микробов иммунная система на них не реагирует - не активируются ни эпителиальные клетки, ни клетки естественного и адаптивного иммунитета [2]. В основе оральной толерантности лежит подавление реакций активации иммунокомпетентных клеток и продукции ими цитокинов, что происходит за счет супрессии образраспознающих рецепторов - в основном сигнальных белков семейства TLR, которые "сидят" на поверхности и внутренних структурах клеток и первыми оповещают иммунную систему о вторжении патогена. В поддержании такой ареактивности ведущую роль играют три типа клеток: Т-регуляторные клетки (CD4+CD25+-лимфоциты), контролирующие как центральную (к собственным органам и тканям), так и периферическую (оральную) толерантность; эпителиальные клетки, напрямую и постоянно контактирующие с микрофлорой; дендритные клетки, активация которых определяет развитие реакций адаптивного иммунитета [3, 4].

Механизмы возникновения и поддержания оральной толерантности пока не выяснены, однако неопровержимо одно - формируется она в первые месяцы жизни ребенка, поэтому и состав постоянной микрофлоры индивидуален для каждого человека. Кроме того, известно, что для формирования оральной толерантности требуется многократное введение малых доз антигена, и что интересно - возникает она к сумме всех молекулярных структур микроорганизма. Если бы было иначе и эта "терпимость" вырабатывалась отдельно к каждой его структуре, то иммунная система перестала бы замечать все без исключения микробы с общими для них молекулярными структурами (также и из числа транзиторной микрофлоры).

Не сдерживают размножение колоний истинной микрофлоры человека и многочисленные неспецифические антимикробные факторы (дефензины, белки комплемента, лизоцим и др.), которые постоянно продуцирует эпителий кишечника. Все эти средства защиты нацелены на транзиторную микрофлору, заселению и размножению которой также препятствует постоянная микрофлора. Дело в том, что ее микроорганизмы занимают все специфичные для них адгезионные участки слизи, которую выделяют бокаловидные клетки эпителиального слоя. Этим польза постоянной микрофлоры для организма не ограничивается. Она продуцирует значительную часть витаминов, а также активирует перистальтику кишечника, что необходимо для его нормального функционирования [2]. Эти микроорганизмы остаются для нас полезными даже после их естественной гибели (что происходит постоянно и в массовом количестве) - выполняют функции энтеросорбента, выводя токсические вещества. Однако так происходит в организме здорового человека, который живет в согласии со своей микрофлорой. Что же должно случиться, чтобы этот мир был нарушен и безвредные доселе микробы вступили в конфликт с иммунной системой человека и стали причиной воспалительного заболевания?

За гранью "терпимости"

Как известно, в любом конфликте виноваты оба - в данном случае и организм, и его постоянная микрофлора, которая, надо сказать, крайне неоднородна. Вероятность участия разных микроорганизмов в возникновении тех или иных воспалительных заболеваний неодинакова и определяется, видимо, их свойствами и длительностью их коэволюции с макроорганизмом. К условно-патогенным микробам причисляют тех, которые наиболее часто вызывают развитие аутоинфекции. Однако изредка к этому могут быть причастны и, казалось бы, самые безобидные представители постоянной микрофлоры - например, лактобациллы, которые всегда считались необходимыми человеку симбионтами [5]. К настоящему времени не только выявлены десятки виновных в возникновении аутоинфекций микроорганизмов постоянной микрофлоры, но и определена вероятность их участия в зарождении какого-нибудь из этих заболеваний (например, пародонтита).

Титры антител (IgG) к антигенам Chlamydia trachomatis в сыворотке крови клинически здоровых пациенток, у которых были найдены хламидии, до (слева) и после лечения антибиотиками. Уровень антител определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем "Иммунокомб" (фирма Orgenics). В данной тест-системе диагностически значимыми считаются титры 1:32 и выше. Треугольниками отмечены результаты анализа пациенток, у которых к моменту взятия крови для повторного исследования выявились клинические признаки воспалительного урогенитального заболевания.

Очевидно, что в возникновении эндогенных инфекций велика роль различных стрессогенных воздействий на организм и его микрофлору. Уже довольно давно великий патолог И.В.Давыдовский, а вслед за ним и инфекционист А.Ф.Билибин отметили, что рост этих инфекций связан с широким использованием антибиотиков. Можно привести немало подтверждающих это примеров; самый распространенный из них, а потому хорошо всем известный - возникновение кандидоза после приема антибиотиков. Другой пример связан с хламидиями (в частности, Chlamydia trachomatis) - кокковидными бактериями, вызывающими крайне опасные для женщин урогенитальные воспалительные заболевания. В конце прошлого века многие клиницисты начали проводить курсы антибиотикотерапии у всех без разбора носителей этого микроорганизма, т.е. у женщин, в мазках которых были обнаружены хламидии, а признаков заболевания не было. Мы обследовали таких женщин и установили, что до лечения антибиотиками в крови многих из них не выявлялись антитела к этим бактериям, а вот после курса терапии титры антител стали существенными, что указывало на начало воспалительного процесса. Примечательно, что от хламидий этих пациенток избавить так не удалось.

Хотя для многих ученых уже стало очевидным, что возникновение эндогенных инфекций связано с отменой оральной толерантности к вызвавшим это заболевание микроорганизмам постоянной микрофлоры организма [6-8], молекулярно-клеточные механизмы этого явления до сих пор не определены. На наш взгляд, наиболее простой причиной срыва толерантности может стать образование на поверхности микроорганизма новых, меняющих его фенотип антигенных структур [9]. Мы предположили, что такими структурами могут служить так называемые белки теплового шока (HSP), открытые четыре десятилетия назад. Впоследствии выяснилось, что эти белки начинают синтезироваться в большом количестве не только в ответ на повышение температуры, но и при других стрессовых для клетки и организма в целом ситуациях - при холоде, голоде, изменении давления, хирургическом вмешательстве и др., а главное, что очень важно, при появлении различных химических веществ, в том числе антибиотиков и противоспалительных препаратов.

Все стресс-белки, как их теперь нередко называют, делят на пять основных групп в зависимости от их молекулярной массы. Наиболее хорошо изучены из них HSP60 и HSP70 (т.е. с молекулярной массой 60 и 70 кДа). Все они выполняют функцию шаперонов, т.е. следят за сборкой и созданием правильной третичной структуры белков в процессе их образования в клетке. Поэтому присутствуют HSP в цитоплазме любой клетки (и эукариот, и прокариот), но в крайне малых количествах. При стрессе количество HSP резко возрастает, достигая 20% от общей массы клеточных белков, что, по-видимому, помогает клетке пережить экстремальную ситуацию [10].

Долгое время считали, что HSP находятся внутри клетки; даже если их выявляли в сыворотке крови или культуральной жидкости, то полагали, что это связано с разрушением клеток. Лишь недавно удалось доказать наличие значительного количества HSP на поверхности клеток и выход их с поверхности живой клетки в среду. В многочисленных исследованиях показано, что после воздействия различных антибиотиков и других антибактериальных веществ на поверхности микроорганизмов количество HSP резко увеличивается [11]. Кроме того, установлено, что стресс-белки обладают высокой иммуногенностью. Первыми на них реагируют образраспознающие рецепторы TLR2, TLR4 и CD14, которые, активируя дендритные клетки, запускают адаптивный иммунитет с синтезом соответствующих антител и образованием специфических Т-лимфоцитов [11].

До сих пор многие исследователи недоумевают, почему толерантность иммунной системы не распространяется на эндогенные стресс-белки. На наш взгляд, это вполне закономерно, ибо она столь же нетерпима и к многим эмбриональным белкам, остающимся во взрослом организме в малом количестве. Центральная толерантность вообще никогда не бывает полной, да этого организму и не требуется. Чтобы понять это, достаточно вспомнить один из основополагающих законов иммунологии, да и биологии в целом, - закон приоритетности дозы любого воздействия для возникновения эффекта. В связи с этим при рассмотрении всех процессов в организме важно учитывать не только качественные, но и количественные характеристики любого действующего начала. Это имеет отношение как к раздражителю, так и к реакции на него. Например, слабые воздействия за счет гомеостатических механизмов нивелируются и не инициируют существенные для организма процессы [1].

В организме здорового человека обычно присутствует минимальное количество белков теплового шока, да и антитела к ним в сыворотке крови если и выявляются, то их титры незначительны. Однако при любом воспалительном процессе картина резко меняется, и титр антител к HSP в сыворотке резко возрастает [12]. Мы выявляли высокие титры антител к HSP Chlamydia trachomatis не только у больных с явными признаками хламидиоза, но и у некоторых клинически здоровых женщин, что свидетельствовало о нарушении толерантности иммунной системы к хламидиям и зарождении вызванной ими урогенитальной инфекции.

Все приведенные доводы дают нам основание считать, что нарушение толерантности организма к его постоянной микрофлоре происходит главным образом в результате резкого увеличения количества HSP в микроорганизмах, вызванного каким-либо стрессогенным воздействием. На основании предложенной нами концепции попытаемся схематично представить особенности патогенеза аутоинфекций на примере пародонтита как одного из наиболее распространенных заболеваний.

Разнообразные микроорганизмы заселяют полость рта человека в первые часы после его рождения и сосуществуют с ним всю жизнь. Большинство из них - бактерии из числа постоянной микрофлоры, которые предпочитают размножаться в так называемой зубной бляшке. Это плотное образование из белков, полисахаридов, липидов и некоторых неорганических веществ (кальция, фосфатов, магния, калия, натрия и др.) начинает накапливаться на зубной эмали вскоре после чистки зубов, предоставляя стол и кров многочисленным бактериям.

Схема развития пародонтита.

а - В ткани пародонта (зубо-десневой борозды) здорового человека, основой которой являются фибробласты, разбросаны клетки естественного иммунитета. Даже в неактивном состоянии они постоянно продуцируют небольшое количество провоспалительных цитокинов. Это дает возможность иммунной системе эффективно уничтожать постоянно внедряющиеся чужеродные микроорганизмы, если их количество не превышает определенного порога.
б - В результате воздействия антибиотиков (или других неблагоприятных факторов) на микроорганизмы микробной бляшки в них многократно повышается количество белков теплового шока. В результате изменяется фенотип микробной клетки и образраспознающие рецепторы эпителиальных клеток распознают их как чужеродные (т.е. толерантность к ним снимается). Эпителиальные клетки активируются и начинают интенсивно продуцировать хемокины.
в - Хемокины привлекают в данный регион большое число клеток естественного иммунитета из окружающей ткани, а главное - из просвета сосудов. За счет этого в данном участке создается критическая концентрация провоспалительных цитокинов. Так образуется первичный очаг эндогенного воспаления с соответствующим повреждением ткани.
г - Создаются благоприятные условия для проникновения такой микрофлоры с измененным фенотипом в очаг воспаления. При этом через образраспознающие рецепторы активируются не только клетки естественного иммунитета, но и фибробласты. Очаг воспаления усиливается. Активированные фибробласты продуцируют набор цитокинов, которые стимулируют ростовые факторы эпителиальных клеток. Это приводит, с одной стороны, к мощной пролиферации эпителия, а с другой - к активации трансформации макрофагов в остеокласты, которые разрушают межкостную альвеолярную перегородку (на рисунке не показано).

В результате длительного местного применения в ротовой полости антибиотиков или других антибактериальных препаратов на поверхности обитающих в зубной бляшке бактерий появляется множество белков теплового шока. Если удаление бляшки задерживается, запускаются реакции иммунного ответа. Образраспознающие рецепторы TLR2, TLR4 и CD14 принимают эти бактерии за чужаков и запускают каскад реакций, активирующих ядерную транскрипцию хемокинов и других белков эпителиальной клетки. В результате активации этих клеток увеличивается продукция слизи, что ведет к усилению размножения микробов постоянной микрофлоры, которые в свою очередь вырабатывают противомикробные факторы, поддерживающие образование HSP в видоизмененных бактериях. Так возникает порочный круг. С другой стороны, синтез хемокинов приводит к концентрации под эпителиальным слоем клеток естественного иммунитета и формированию первичного очага воспаления. На этом этапе происходят разрушение соединительной ткани и гибель фибробластов, вызывающие сморщивание ткани и образование в десне кармана, который заполняется активированными микробами. Затем подключается адаптивный иммунитет, к чему причастны уже дендритные клетки, и в очаг устремляются активированные Т-лимфоциты, и вновь возрастает синтез провоспалительных цитокинов, способствующий усилению воспаления.

Электронные микрофотографии бактерии Actinobacillus actinomycetemcomitans, обитающей в полости рта и вызывающей периодонтит, до (слева) и после стрессогенного воздействия (выдерживания при температуре 43°С в течение 30 мин) [16]. Видно, что в подвергнутых стрессу бактериальных клетках синтез белков теплового шока (GroEL), которые выявляли с помощью иммуноферментного окрашивания, значительно усилился.

Важно понимать, что все эти "военные" действия были бы оправданы, если бы они были направлены на истинного "врага", а не на активированные микроорганизмы постоянной микрофлоры, которые в отличие от настоящих патогенных микробов не содержат или содержат очень мало токсических веществ и безвредны для человека, а зачастую даже полезны. С недавних пор такая гиперреакция иммунной системы организма получила название деструктивной (в отличие от продуктивной, которая защищает нас от патогенных микробов) [13]. Деструктивная иммунная реакция может стать причиной не только хронических воспалительных заболеваний, но и многих других тяжелых недугов человека.

Пагубное влияние

В конце прошлого века исследователи обратили внимание на то, что у некоторых пациентов возникновение эндогенных инфекций (пародонтита, хламидиоза и др.) сопровождается развитием или обострением других воспалительных заболеваний (атеросклероза, ревматоидного артрита, отдельных форм сахарного диабета, различных аллергий, бронхиальной астмы). К настоящему времени, когда проанализировано течение большого количества аутоинфекций, их влияние на возникновение других патологий уже не вызывает сомнений. Более того, установлено, что развитие данных заболеваний связано не с какой-либо конкретной аутоинфекцией, а с наличием любой из них [14]. В чем же выражается это влияние?

Как мы уже упоминали, в клиническом проявлении любого заболевания важнейшую роль играет количество патогенетического фактора или воздействия. Мы знаем, что практически у всех здоровых людей можно выявить средние, а у некоторых даже высокие уровни антител (IgE) к какому-либо аллергену, обнаружить антитела к антигену той или иной ткани организма и даже небольшое количество специфических к ней Т-лимфоцитов. В старческом и даже среднем возрасте обычно отмечают снижение эластичности сосудов за счет отложения на их стенках холестерина и кальция (без образования сосудистых бляшек, которые представляют главную опасность для организма). Видимо, эти и другие подобные нарушения приводят к развитию патологии лишь в том случае, если они резко выражены либо нарушаются гомеостатические механизмы их компенсации, что может наблюдаться при ряде иммунодефицитных состояний.

При наличии слабых и средних патологических изменений тех или иных параметров организма для перехода от латентного состояния к развитию клинической картины заболевания в большинстве случаев требуется дополнительный стимул.

Схема начала развития эндогенного воспалительного процесса в результате стрессогенного воздействия на микроорганизмы нормальной микрофлоры. На эпителии в слое слизи располагаются микроорганизмы нормальной микрофлоры (изображены в виде серых овалов). Действие антибиотиков (показано стрелками) вызывает интенсивный синтез стресс-белков (HSP) на поверхности микроорганизмов (черные овалы). Они активируют образраспознающие рецепторы эпителиальных клеток, которые начинают вырабатывать различные антимикробные вещества, что поддерживает образование HSP в микроорганизмах, хемокины, привлекающие в этот участок подвижные клетки естественного иммунитета, а также продуцируют провоспалительные цитокины. Так под влиянием HSP и других антигенов активированных микроорганизмов начинается деструктивная воспалительная реакция.

В основе патогенеза атеросклероза, ревматоидного артрита и других перечисленных выше заболеваний лежит развитие деструктивного воспалительного процесса за счет мощного локального образования провоспалительных цитокинов. В последние 10 лет многие исследователи при всех этих заболеваниях находят в патологическом очаге микроорганизмы - возбудители эндогенных инфекций. Вспомним, что при эндогенных инфекциях на поверхности микроорганизма постоянной микрофлоры появляется множество HSP, что повышает его адгезивные способности, т.е. помогает ему прикрепиться к клеткам хозяина. В результате запускается воспалительный процесс за счет миграции в этот участок клеток естественного иммунитета и активации образраспознающих рецепторов TLR2 и TLR4, что приводит к выбросу из этих клеток провоспалительных цитокинов. Такого не случится, если к данному участку прикрепилась та же микробная клетка, но без повышенного количества HSP, поскольку организм к ней толерантен [15]. Если к тому же в этом месте есть латентные сдвиги, специфичные для данного воспалительного процесса, то все в сумме становится достаточным стартовым стимулом для запуска патогенетических механизмов и развития клинических проявлений патологического процесса, будь это образование атеросклеротической бляшки или развитие ревматоидного артрита.

Титры антител к белкам теплового шока (HSP) Chlamydia trachomatis в сыворотке крови пациенток, у которых были выявлены диагностически значимые уровни антител к антигенам этой бактерии (II - женщины без признаков заболевания, III - с клиническим проявлением воспалительного процесса). В качестве контроля (I) приведены уровни антител к HSP в крови здоровых женщин, у которых не обнаружено антител к хламидиям. Иммуноферментный анализ проводился с использованием тест-системы фирмы Medac. В данной тест-системе диагностически значимые титры - 1:50 и выше.

Прогнозировать возникновение аллергических заболеваний у клинически здоровых лиц при повышении у них содержания IgE к аллергенам или развитие атеросклероза при снижении эластичности сосудов пытались неоднократно. Действительно, и в первом, и во втором случае определенные корреляционные связи были выявлены, но для решения практических задач профилактической медицины такой уровень корреляции был явно недостаточен. В то же время сегодня установлено, что наличие в организме эндогенных инфекций с высокой надежностью указывает на повышенный риск развития упомянутых заболеваний. С другой стороны, при всех воспалительных процессах в сыворотке крови существенно возрастает содержание HSP. Поэтому кажется очевидным, что определение в сыворотке крови количества этих белков станет принципиально более надежным прогностическим критерием для профилактики всех этих заболеваний.

Профилактика и лечение

Итак, в основе эндогенных заболеваний лежит повышенное образование провоспалительных цитокинов клетками иммунной системы, которые устремляются в область субэпителиальной ткани, где находятся микроорганизмы нормальной микрофлоры, к которым утеряна толерантность. Это приводит к развитию деструктивного воспаления, разрушающего ткани организма. Поэтому логично, что при лечении обострений аутоинфекций необходимо подавлять воспаление с помощью противовоспалительных препаратов (гормональных и негормональных преимущественно местного действия) и уничтожать или менять активированные клетки нормальной микрофлоры. Клиницисты-практики уже давно успешно применяют подобные методы лечения обострений многих эндогенных воспалительных заболеваний, используя, например, кортикостероиды при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите, негормональные противовоспалительные препараты при пародонтите и периодонтите и т.д.

До недавнего времени такие подходы к лечению с точки зрения теоретической иммунологии казались абсурдными. Действительно, воспалительные иммунные реакции организма направлены на подавление патогенного микроорганизма. Угнетение этих реакций дает возможность инфекции затаиться и активироваться после окончания лечения. Но в данном случае мы имеем дело не с патогенными микроорганизмами, а с микроорганизмами нормальной микрофлоры, которые в результате стрессовых воздействий изменили фенотип благодаря продукции большого количества HSP, что привело к потере толерантности к ним организма хозяина. Ясно, что для успеха лечения необходимо примирить организм с его постоянной микрофлорой: привести микроорганизмы в спокойное состояние, сняв стрессогенное воздействие на них организма хозяина, т.е. убрав HSP. Исследования действия кортикостероидов показали, что они подавляют продукцию цитокинов клетками естественного иммунитета, но не снижают активности продукции ими противомикробных факторов, которые в данном случае поддерживают активность этих микроорганизмов. Поэтому единственным экспериментально и клинически обоснованным подходом к лечению может считаться, кроме того, применение малых повторяющихся доз полиантигенных иммуностимуляторов микробного происхождения или пробиотиков для постепенной нормализации постоянной микрофлоры.

Что же касается профилактики эндогенных инфекционных заболеваний, то, учитывая описанные причины их возникновения, необходимо в первую очередь задуматься о предельном сокращении использования широкоспекторных антибактериальных препаратов, хотя бы местного действия. При приеме же противомикробных препаратов важно особое внимание уделить максимально быстрой смене популяций нормальной микрофлоры (например, просто чаще чистить зубы, но без особого усердия, чтобы не повредить эпителиальный покров). Кроме того, существенно увеличить устойчивость эпителия к воздействиям на него активированных микроорганизмов можно с помощью пробиотиков широкого спектра действия, в чем уже удалось убедиться на практике.

* * *

В нашем организме живет огромное количество разнообразных микроорганизмов постоянной микрофлоры. Они подчиняются законам организма хозяина, выполнение которых контролируется иммунной системой, и приносят ему большую пользу. Но в течение жизни могут возникать ситуации, когда макроорганизм и представители нормальной микрофлоры вступают в конфликт. Результатом его становится деструктивная воспалительная реакция. Многие заболевания человека - следствие такого конфликта. Достижения современной иммунологии последнего десятилетия, в том числе открытие образраспознающих рецепторов и изучение белков теплового шока, не только позволили сформулировать понятие болезней конфликта, но и помогли объяснить причину возникновения конфликта организма с его нормальной микрофлорой, которая состоит в потере толерантности. Мы очертили лишь общие контуры проблем болезней конфликта. Несомненно, в дальнейшем количество нерешенных проблем, как снежный ком, будет только расти, но и полученные знания уже перевернули наши представления о патогенезе многих заболеваний, выявили между ними неожиданные связи, которые раньше казались невероятными.

Литература

1. Лебедев К.А., Понякина И.Д. // Физиол. человека. 2006. Т.32. №2. С.224-235.

2. Bourlioux P., Koletzko B., Guarner F. et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2003. V.78. №4. Р.675-688.

3. Cutler C.W., Jotwani R. // J. Dent. Res. 2006. V.85. №8. Р.678-686.

4. Smith D.W., Nagler-Anderson C. // J. Immunol. 2005. V.174. Р.3851-3866.

5. Cannon J.P., Lee T.A., Bolanos J.T. et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2005. V.24. №1. Р.31-40.

6. Garside P., Mc Mowat A.I. // GUT. 1999. V.44. P.137-146.

7. Smith K.M., Eaton A.D., Finlayson L.M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V.162. №4. P.343-356.

8. Лебедев К.А. // Физиол. человека. 2003. Т.29. №2. С.138-140.

9. Лебедев К.А., Максимовский Ю.М. и др. // Стоматология для всех. 2006. №2. С.24-29.

10. Goulhen F., Grenier D., Mayrand D. // Crit. Rev. Oral Biol. Med. 2003. V.14. №6. Р.399-408.

11. Henderson B., Allan E., Coates A.R.M. // Infection and Immunity. 2006. V.74. №7. Р.3693-3706.

12. Wu T., Tanguay R.M. // Cell Stress Chaperones. 2006. V.11. №1. P.1-9.

13. Teng Y.T.A. // J. Dent. Res. 2006. V.85. №3. Р.198-208.

14. Stцllberger C., Finsterer J. // Clin Diagn. Lab. Immunol. 2002. V.9. №2. Р.207-219.

15. Gibson F.C., Hong C., Chou H.-H. et al. // Circulation. 2004. V.109. P.2801-2810.

16. Goulhen F., Hafezi A., Uitto V.-J. et al. // Infection and Immunity. 1998. V.66. №11. P.5307-5313.