Октябрь 2006
© В.Б. Сейбиль, Л.П. Малышкина
Всемирная организация здравоохранения
и проблема ликвидации инфекционных заболеваний в миреВ.Б. Сейбиль, Л.П. Малышкина
Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, МоскваВ 1988 г. на волне эйфории, вызванной успешной ликвидацией оспы, Всемирная ассамблея здравоохранения приняла решение ликвидировать полиомиелит на земном шаре к 2000 г. Под этим подразумевалась ликвидация возбудителя и вызываемых им заболеваний. Принимая это решение, участники ассамблеи не учли существенных различий в природе возбудителей этих заболеваний и разницы в вакцинах. При оспе случай заболевания указывает на наличие вируса, отсутствие заболеваний подтверждает отсутствие вируса. Вакциной против натуральной оспы служит самостоятельный ортопоксвирус, который, как правило, не передается от человека человеку. Вакцинный вирус отличается от вируса натуральной оспы [10]. При полиомиелите один паралитический случай заболевания возникает на фоне нескольких сотен или тысяч случаев бессимптомной инфекции. Оральная полиовакцина (ОПВ) по своей природе является патогенным вирусом полиомиелита, у которого искусственным путем снижена его нейровирулентность. Вакцинный полиовирус сохраняет способность передаваться от человека к человеку, а в отдельных случаях при пассажах через неиммунный организм -- восстанавливать свою нейровирулентность.
В качестве метода ликвидации полиомиелита использовали массовую вакцинацию ОПВ 90-95% детей в возрасте до 5 лет. Одним из результатов вакцинации должно было стать вытеснение из циркуляции в популяции диких вирусов полиомиелита.
За прошедшие годы в мире проведена колоссальная работа, которая позволила снизить число случаев паралитических заболеваний с 350000 в 1988 г. до 537 в 2001 г. За эти же годы число стран, в которых регистрировали заболевания, сократилось со 125 до 10 [9].
На основании результатов вирусологического обследования больных острыми вялыми параличами принято считать, что в регионах, где прекратились заболевания, вызванные диким вирусом полиомиелита, прекратилась и циркуляция этих вирусов. Однако есть исследователи, которые полагают, что вряд ли на основании обследования 0,003-0,01% населения страны можно с достаточной долей достоверности говорить об отсутствии циркуляции диких вирусов среди населения [2, 16]. Тем не менее 21 июня 2002 г. Региональная комиссия по сертификации ликвидации полиомиелита европейского региона ВОЗ подписала сертификат о ликвидации диких вирусов полиомиелита на Европейском континенте.
Пройдет еще несколько лет, дикие вирусы полиомиелита исчезнут на всем земном шаре, и тогда останется последняя проблема - прекращение вакцинации против полиомиелита. Впервые вопрос о прекращении вакцинации возник в апреле 1997 г. на 2-м совещании Глобальной технической консультативной группы (ТКГ). Было предложено 3 варианта прекращения вакцинации:
1) одномоментное прекращение вакцинации во всем мире;ТКГ была проинформирована, что глобальная стратегия применения ИПВ не является ни необходимой, ни целесообразной. При обсуждении вопроса о циркуляции вакцинородственных штаммов среди населения было подтверждено, что у иммунокомпетентных лиц не наблюдается длительного носительства вакцинного полиовируса. Длительными выделителями вируса могут быть только лица с иммунодефицитом [3, 12].2) переход от иммунизации ОПВ на иммунизацию инактивированной полиовирусной вакциной (ИПВ);
3) последовательное исключение отдельных серотипов полиовируса из ОПВ по мере прекращения циркуляции соответствующих типов дикого вируса.
Через год, в 1998 г., на 3-м совещании ТКГ вновь рассматривали проблему прекращения вакцинации. Указано на то, что вакцинные штаммы после прекращения вакцинации будут циркулировать среди населения в течение ограниченного времени, при этом сделана ссылка на результаты изучения вирусного генома и его весьма ограниченный генетический дрейф.
Подчеркивается, что вспышки заболеваний среди частично иммунизированных лиц вызывают только дикие полиовирусы. Эксперты ТКГ считают, что потенциальным источником возвращения в популяцию вакцинного вируса могут быть только лабораторные заносы и лица с иммунодефицитом.
Возвращаясь к стратегии прекращения вакцинации, эксперты считают, что некоторые страны могут просто прекратить вакцинацию ОПВ, другие страны могут перейти на вакцинацию ИПВ. Возможно использование ИПВ в комбинации с другими антигенами. Важно только одно - чтобы прекращение применения ОПВ произошло одновременно во всех странах.
Чрезвычайно любопытно следующее предупреждение: "В любом случае запасы вакцины, как ОПВ, так и ИПВ, должны быть приготовлены на случай использования в непредвиденных ситуациях" [4]. Если перевести последнюю фразу с эзопова языка на общечеловеческий, то можно сказать, что эксперты ВОЗ считают реальной возможность возобновления циркуляции полиовируса в популяции со всеми вытекающими из этого последствиями.
В январе 2000 г. ВОЗ проводит очередное совещание и издает очередной документ "Новые полиовирусные вакцины для использования после ликвидации полиомиелита". В документе уже открыто обсуждается возможность возникновения в период после ликвидации полиомиелита заболеваний, связанных с диким вирусом, штаммами вакцинного происхождения, вызвавшими групповые и одиночные заболевания. В связи с этим обсуждается вопрос о создании новых вакцин, как живых, так и инактивированных [11]. Как видно из приведенных обширных выдержек из документов ВОЗ, разумного решения проблемы выхода из системы массовой вакцинации ОПВ в конце 90-х годов XX века у ВОЗ не было.
Давно известно, что с помощью ИПВ нельзя прекратить циркуляцию вирусов полиомиелита. В 1984-1985 гг. в Финляндии возникла вспышка, вызванная диким вирусом полиомиелита типа 3, несмотря на то что на протяжении нескольких десятков лет население страны прививали ИПВ. Вспышку удалось ликвидировать только в результате вакцинации 95% всего населения страны ОПВ. Подобная ситуация наблюдалась в Нидерландах. Совершенно неясно, с какой целью в настоящее время необходимо разрабатывать как новые ИПВ, так и новые штаммы живой вакцины. Естественно возникает вопрос: если в настоящее время будут созданы новые вакцины и предложены новые вакцинные штаммы, где и на каких контингентах можно будет проверить их эффективность, тем более в отсутствие циркуляции диких вирусов?
Возвращаясь к применению ИПВ, необходимо ответить на главный вопрос: с какой целью ее собираются применять - для ликвидации полиомиелита или для сокращения риска возникновения вакциноассоциированного паралитического полиомиелита (ВАПП)? В качестве препарата для ликвидации полиомиелита и прекращения циркуляции в популяции оставшихся вакцинных вирусов использование ИПВ бессмысленно. Если ИПВ необходима для сокращения числа случаев ВАПП, то нужно учесть, что для развертывания нового производства и испытания новой вакцины потребуются несколько лет и значительные капиталовложения. После ликвидации полиомиелита в мире использовать эту вакцину придется короткое время, а что делать с новым предприятием через 3-5 лет?
Число случаев ВАПП можно снизить, применяя ОПВ так, как рекомендовал М.П. Чумаков еще в 1958-1959 гг. Им был выдвинут принцип массовости и одновременности вакцинации ОПВ города, области, республики, чтобы в кратчайшие сроки обеспечить наиболее широкую иммунизацию населения и свести к минимуму возможность длительной циркуляции вакцинных штаммов среди восприимчивых лиц и как следствие повышения их нейровирулентности. Необходимо, чтобы быстро расширяющаяся иммунизация активно противодействовала процессу реверсии, устраняя условия для многократных пассажей вакцинного вируса [19], подобно тому, что мы теперь называем туровой вакцинацией или Национальными днями иммунизации.
Проведенные в России в течение 4 лет Национальные дни иммунизации подтвердили правильность предложения М.П. Чумакова и показали высокую эффективность этого мероприятия. Охват прививками достиг 99,2- 99,5% детей, подлежавших вакцинации [21]. В результате число иммунных детей к полиовирусу типов 1, 2 и 3 достигло в ряде регионов 99,1, 99,6 и 95,6% при средней геометрической титра антител 7,2, 7,3 и 5,7 log2 соответственно. У детей, не привитых в Национальные дни иммунизации, показатели коллективного иммунитета были несколько ниже и разность показателей была статистически значима, за исключением лиц с антителами к полиовирусу типа 2 и средней геометрической титра антител к полиовирусу типа 3 в 1996 г., где разница показателей оказалась несущественной (табл. 1) *.
* Здесь опущены эта и последующие таблицы, содержащие данные статистики - V.V.Следует особо отметить, что в результате проведения Национальных дней иммунизации в 1998-2000 гг. зарегистрировано 5 случаев ВАПП, в том числе 4 случая среди реципиентов и 1 - среди детей, контактировавших с привитыми. В эти же годы среди привитых в плановом порядке было зарегистрировано 24 случая ВАПП, в том числе 19 случаев среди привитых и 5 - среди контактировавших с привитыми (табл. 2).Необходимо вспомнить историю внедрения в практику здравоохранения СССР ОПВ. С 1959 по 1970 г. вакцинацию против полиомиелита проводили на основании ежегодного приказа Минздрава СССР в виде туровых прививок [7]. Однако в результате достаточно широкой циркуляции диких вирусов в промежутках между туровыми прививками возникали случаи заболевания непривитых детей. Поэтому было решено перейти на плановые прививки детей, достигших 3-месячного возраста. В период циркуляции диких вирусов полиомиелита это было эпидемиологически оправданно, но в настоящее время, когда диких вирусов нет, вряд ли есть смысл вносить в популяцию вакцинный вирус дробными дозами в течение всего года. Необходимо вновь вернуться к двукратной туровой вакцинации и ревакцинации 1 раз в год. Как показывает опыт проведения Национальных дней иммунизации, это позволит значительно сократить число случаев ВАПП, и тогда можно забыть об ИПВ как методе борьбы с ВАПП.
Много лет внимание экспертов ВОЗ было направлено на ликвидацию диких вирусов полиомиелита. В последние годы основное внимание обращено на условия их хранения на различных этапах ликвидации полиомиелита [13-15]. Наконец, в 2000 г. был опубликован "Глобальный план действий для обеспечения безопасного лабораторного хранения диких полиовирусов. Окончательный документ ВОЗ" [6]. В многостраничном документе лишь несколько строк посвящено ОПВ и происходящим от нее вирусам. Это вызывает, мягко говоря, большое удивление. Указывается, что после прекращения иммунизации ОПВ (фаза постиммунизации) дикие полиовирусы надлежит хранить согласно наиболее жестким требованиям уровня биологической безопасности (BSL-4). Хранение ОПВ и происходящих от нее вирусов повысится со 2-го уровня биологической безопасности (BSL-2 / polio) до 3-го (BSL-3 / polio), чтобы предупредить занос вирусов вакцинного происхождения в популяцию неиммунного населения и теоретически возможную их циркуляцию. Что собой представляют материалы, отнесенные к той или иной группе риска, указано в документе (табл. 3). Из приведенных в табл. 3 данных видно, что микроорганизмы, отнесенные к 3-й группе, в обычных условиях не передаются от инфицированного лица другим лицам. Существуют эффективные методы профилактики и лечения.
К большому сожалению, авторы документа не указали, когда и кем установлен тот факт, что вакцинные вирусы, а тем более вирусы-ревертанты перестали передаваться от человека человеку, и когда, где и какие появились эффективные методы лечения паралитического полиомиелита. На наш взгляд, так непродуманно относиться к проблеме полиовирусов вакцинного происхождения можно, только абсолютно забыв об их происхождении, о том, что они являются патогенными вирусами с искусственно сниженной нейровирулентностью.
В документе отсутствуют требования к хранению и работе с вакцинными штаммами-ревертантами, которые выделяют из объектов внешней среды и регулярно - от больных ВАПП. Среди этих штаммов есть штаммы с антигенной характеристикой диких вирусов, но по строению генома они относятся к вакцинородственным вирусам, а следовательно, являются производными вакцинных вирусов со всеми вытекающими из этого последствиями. Наряду с этим есть штаммы вакцинного происхождения, которые не отличаются ни по антигенному строению, ни по строению генома от вакцинных вирусов. Нами был изучен ряд штаммов, которые были выделены от больных ВАПП, но по всем формальным признакам не отличались от вакцинных вирусов. При введении этих штаммов в мозг обезьян у всех зараженных животных возникли тяжелые вялые параличи [17]. Таким образом, штаммы, не отличающиеся по всем стандартным дифференцирующим признакам от вакцинных, могут оказаться вирусами с повышенной нейровирулентностью. Необходимо срочно, не дожидаясь стадии поствакцинации, пересмотреть вопрос об отношении к штаммам вакцинного происхождения, выделенным от людей и из объектов внешней среды, а тем более от больных ВАПП. Вероятно, необходимо срочно вернуться к "Окончательному документу ВОЗ 2000 г." и внести в него существенные коррективы.
В основу концепции ликвидации полиомиелита заложено 3 постулата:
1) благодаря вакцинации 90-95% детей в возрасте до 5 лет из циркуляции в популяции будут вытеснены дикие полиовирусы;Действительность подтвердила правомерность только первого постулата - в результате массовых вакцинаций, в первую очередь проведения Национальных дней иммунизации, в последние годы на большинстве континентов штаммы диких вирусов не обнаруживают. Второй и третий постулаты опровергаются практикой жизни и экспериментальными исследованиями. Вакцинный вирус-ревертант типа 2 циркулировал и вызывал заболевания в Египте не менее 5 лет, а по некоторым данным - 10 лет2) вакцинные вирусы не будут длительно циркулировать среди населения после прекращения вакцинации и быстро исчезнут;
3) в процессе циркуляции вакцинных вирусов среди населения существенных изменений в их геноме не произойдет.
Дикий полиовирус обусловливает своеобразный риск. После достижения ликвидации полиомиеита (глобальная постликвидация) он составляет небольшой риск или не составляет риска для индивидуума, но обусловливает возрастающий риск для общества. После прекращения иммунизации ОПВ (период постиммунизации) он составляет небольшой риск или не составляет риска для иммунизированных, но исключительно высокий риск для неиммунизированной части человеческого сообщества [22]. Вакцинный вирус-ревертант типа 1 в 2000 г. вызвал вспышку полиомиелита на Гаити в Доминиканской Республике уже после подписания сертификата об освобождении Американского континента от диких вирусов полиомиелита. До начала вспышки вакцинный вирус-ревертант циркулировал среди населения не менее 2 лет [23].
На основании анализа генома вируса, проведенного общепринятыми способами и специально разработанными методами, основанными на использовании олигонуклеотидных микрочипов, В.И. Агол и соавт. установили, что вирусы вакцинного происхождения, выделенные от здоровых и больных людей, а также из объектов внешней среды, могут длительно циркулировать среди населения как при незначительной иммунной прослойке, так и в популяции с высоким охватом вакцинацией. При этом происходит существенное изменение генома вируса, а в ряде случаев и значительное увеличение его вирулентности. На этом основании В.И. Агол считает, что следует разработать новую стратегию заключительного этапа ликвидации полиомиелита [1].
В последние годы появились новые данные о том, что экологической нишей, в которой смогут циркулировать вакцинные вирусы, послужит взрослое население. Хотя в первые годы применения ОПВ М.П. Чумаков высказал предположение о том, что, возможно, в результате вакцинации ОПВ иммунитет сохранится пожизненно [20], эта гипотеза не подтвердилась. Обследование более 4 тыс. человек в возрасте 17-70 лет из 11 городов России показало, что антитела к вирусу полиомиелита типов 1, 2 и 3 имеют только 61,2, 67,8 и 72,1% обследованных соответственно. В некоторых городах эти показатели были существенно ниже: 47,3-51,5, 55,4-57,4 и 52,4-57,4% соответственно. В городах, где на протяжении последних десятилетий циркулировали дикие вирусы и регистрировались случаи заболевания, эти показатели были существенно выше, так как даже после бессимптомной инфекции диким полиовирусом иммунитет у инфицированных сохраняется многие десятилетия.
Особое положение среди взрослого населения занимают женщины, которые наиболее тесно контактируют с вакцинированными и ревакцинированными детьми. Только 41,6% из 1759 обследованных женщин имели антитела к 3 типам полиовируса. В отдельных городах у женщин детородного возраста до 45 лет этот показатель снижался до 25,9-29,3%. Среди обследованных женщин 5,2% не имели антител ко всем 3 типам полиовируса, а в некоторых городах этот показатель у женщин детородного возраста достигал 8,6-12,5%.
Таким образом, взрослое население может стать прекрасной средой для циркуляции вакцинных вирусов, оставшихся в популяции после прекращения вакцинации ОПВ, а в отдельных случаях превратиться в выделителей вирусов-ревертантов, не отличающихся по своей нейровирулентности от диких вирусов.
На заключительном этапе ликвидации полиомиелита проблема иммунитета у взрослого населения и его роль в циркуляции оставшихся в популяции после прекращения вакцинации вакцинных вирусов должна привлечь серьезное внимание экспертов ВОЗ. Возможно, уже сейчас необходимо одновременно вакцинировать и ревакцинировать новорожденных и всех взрослых членов семьи.
В последние годы появляется все больше сомневающихся в возможности и целесообразности решения проблемы ликвидации инфекционных заболеваний. Оспу успешно ликвидировали. Последний случай натуральной оспы был зарегистрирован в 1977 г., но оказалось, что вирус оспы обезьян, близкий по своей природе к вирусу натуральной оспы, способен вызывать заболевания у людей. Прошло еще несколько лет, и стало известно, что этот вирус способен вызывать вспышки заболеваний у людей с передачей возбудителя от человека человеку [8]. Геном ортопоксвирусов характеризуется определенной мутабельностью, поэтому нельзя исключить возможность повторного эволюционного пути, который когда-то был пройден этими вирусами от обезьян к человеку [18]. В последние годы ученые и руководители органов здравоохранения ряда крупных стран серьезно обеспокоены возможностью внесения в неиммунную человеческую популяцию в качестве бактериологического оружия вируса натуральной оспы.
Б.Л. Черкасский считает, что люди постепенно приходят к пониманию того, что, во-первых, проблема ликвидации инфекций оказывается гораздо сложнее, чем это казалось в 60-е годы XX века. Во-вторых, это обусловило необходимость формирования концепции, согласно которой оптимальной задачей борьбы и профилактики инфекционных заболеваний является не полная их ликвидация, а поддержание экологического баланса между микро- и макромиром, т.е. снижение инфекцион ных заболеваний до социально приемлемого уровня [18].
В деле ликвидации полиомиелита есть аспект, который абсолютно не интересует экспертов ВОЗ: неизвестно, что ожидает людей в первой трети XXI века, когда будет прекращена вакцинация ОПВ. В результате образуется колоссальная экологическая ниша или "черная дыра". Ведь только одно предприятие по производству бактерийных и вирусных препаратов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН внесло в человеческое общество около 6 млрд доз ОПВ, каждая из которых содержит 1 млн 400 тыс. инфекционных единиц вакцинного вируса [6]. Наряду с полиовирусами в природе существует более 70 серотипов энтеровирусов, которые обитают там же, где полиовирусы. Среди энтеровирусов есть значительное число серотипов, способных вызывать тяжелые паралитические заболевания, по клиническому течению не отличающиеся от полиомиелита. В настоящее время в результате интерференции с вакцинными вирусами распространение энтеровирусов сведено к минимуму. Когда они активизируются и вызывают эпидемические вспышки полиомиелитоподобных заболеваний, как это было в 1975 г., когда в Болгарии возникла вспышка, вызванная энтеровирусом типа 71, или эпидемические вспышки серозного менингита, то эти вспышки успешно и быстро купируют, проводя неспецифическую вакцинацию населения ОПВ, рассчитывая на появление интерференции. Что надо ожидать в будущем, когда энтеровирусы займут освободившееся пространство, а у органов здравоохранения не будет такого оружия, как ОПВ?
Возможно, поэтому нужно согласиться с теми исследователями, которые считают, что у человечества сформировалась вакцинозависимость и "следует ли прекращать вакцинацию после прекращения циркуляции возбудителя?" [8].
ЛИТЕРАТУРА
1. Агол В.И., Короткова Е.А., Липская Г.Ю. и др. Молекулярная эпидемиология и проблемы ликвидации полиомиелита // Материалы 3-ей Международной конференции, посвящ. 80-летию института им. Пастера. - СПб., 2003. - С. 2.
2. Гендон Ю.3. Прекращение циркуляции диких штаммов вируса полиомиелита среди популяции как принципиальное условие сертификации искоренения полиомиелита // Вопр. вирусол. - 2000. - Т. 45, № 5. - С. 43-44.
3. Глобальная ликвидация полиомиелита. Отчет о втором совещании Глобальной технической консультативной группы (ТКГ) 28 апреля 1997 г. - Женева, 1998.
4. Глобальная ликвидация полиомиелита. Отчет о третьем совещании Глобальной технической консультативной группы (ТКГ) 7-8 июля 1998 г. - Женева, 1998.
5. Глобальный план действий для обеспечения безопасного лабораторного хранения диких полиовирусов. Окончательный документ ВОЗ, 2000 г. - Женева, 2000.
6. Грачев В.П. Разработка технологии крупносерийного производства оральной полиомиелитной вакцины // Эпидемиол. и вакцинопрофилактика. - 2002. - № 5. - С. 11- 13.
7. Дроздов С.Г. Глобальная ликвидация полиомиелита и отечественная медицинская наука // Эпидемиол. и вакцинопрофилактика. - 2002. - № 5. - С. 9-11.
8. Ковалева Е.П., Семина Н.А. Ликвидированные инфекции требуют неослабного внимания // Материалы 3-ей Международной конференции, посвящ. 80-летию института им. Пастера. - СПб., 2003. - С. 3; 7.
9. Ликвидация полиомиелита. Вопросы и ответы. Европейский регион ВОЗ. - Копенгаген, 2002.
10. Маренникова С.С., Щелкунов С.Н. Патогенные для человека ортопоксвирусы. - 1998.
11. Новые полиовирусные вакцины для использования после ликвидации полиомиелита. - Женева, 2000.
12. Отчет о втором совещании Глобальной Комиссии по сертификации ликвидации полиомиелита 1 мая 1997 г. - Женева, 1997.
13. Предлагаемый глобальный план действий и временный график для обеспечения безопасности и максимальной лабораторной изоляции (контейнмента) в работе с диким полиовирусом и потенциально инфицированными материалами. Вариант для общественного обсуждения, июнь 1998. - Женева, 1998.
14. Рекомендации по обеспечению безопасного лабораторного хранения дикого полиовируса. Европейский регион ВОЗ. - Копенгаген, 2000.
15. Руководство по проведению фазы I Глобального плана действий по лабораторной изоляции (контейнменту) диких полиовирусов, 26 марта 1999 г. - Женева, 1999.
16. Сейбиль В.Б. Две проблемы, возникающие на завершающем этапе ликвидации полиомиелита // Вопр. вирусол. - 2000. - Т. 45, № 5. - С. 45-47.
17. Сейбиль В.Б., Малышкина Л.П., Лаврова И.К. и др. Ликвидация полиомиелита и роль вакцинных вирусов в этом процессе // Вопр. вирусол. - 2002. - Т. 47, № 5. - С. 43-46.
18. Черкасский Б.Л. Концепция ликвидации инфекций в начале XXI века // Материалы 3-й Международной конференции, посвящ. 80-летию института им. Пастера. - СПб., 2003. - С. 14-15.
19. Чумаков М.П., Ворошилова М.К., Дроздов С.Г. и др. Некоторые итоги работ по массовой иммунизации населения Советского Союза против полиомиелита живой вакциной из штаммов Альберта Сэбина // Полиомиелитная пероральная живая вакцина. - М., 1961. - С. 12-26.
20. Чумаков М.П. Методические указания по организации и проведению профилактических пероральных прививок живой аттенуированной вакциной против полиомиелита. - М., 1961. - С. 1-11.
21. Ясинский А.А. Вакцинопрофилактика полиомиелита в Российской Федерации: Справочник. - М., 2001.
22. Circulation of a type 2 vaccine-derived poliovirus Egypt // Wkly Epidemiol. Rec. - 2001. - P. 27-29.
23. Poliomyelitis, Dominican Republic and Haiti // Wkly Epidemiol. Rec. - 2000. - Vol. 49. - P. 397-398.
Поступила 18.03.04