В организме каждого из нас - практически одинаковое число клеток. Колебания есть, но они относительно невелики. Если сравним отдельные органы у здоровых взрослых людей, то также получим схожую картину. Когда анализ показывает, например, изменение числа клеток в крови, то врач начинает беспокоиться. Есть животные, у которых общее число клеток вообще не колеблется, даже в узких пределах. У очень мелкого - длиной около миллиметра - червячка Caenorhabditis elegans - ровно 945 клеток; из них, например, нервных - 302 штуки, не больше, не меньше. Как поддерживается такое постоянство? Одно объяснение достаточно очевидно. Клетка может разделиться на две дочерние, а может и не делиться. Какая из этих возможностей реализуется, зависит от генетической программы и от внешних сигналов, которые клетка получает от своих соседей или из окружающей среды. Но существует и другой механизм, по-настоящему привлекший внимание ученых лишь в последние годы.

Оказывается, наряду с программой, регулирующей клеточное деление, есть особая генетическая программа, которая при определенных условиях приводит клетку к гибели. Гибнет клетка не от какого-нибудь постороннего убийцы - она сама приносит себя в жертву во благо организма. Вот об этом самопожертвовании клеток и пойдет речь.

Прежде всего, о самом биологическом явлении - программируемой клеточной смерти. У червяка, о котором я уже упоминал, в результате клеточных делений на самом деле образуется не 945, а 1076 клеток, но 131 из них в обязательном порядке гибнет. При формировании некоторых органов человека и животных первоначально тоже возникает намного больше клеток, чем потом потребуется. Например, так бывает при развитии нервной системы. Лишние клетки в свое время мирно отомрут. Мирно - значит, без воспаления: клетка сморщивается и постепенно распадается на обломки, обычно поедаемые макрофагами - специальными клетками, у которых хороший аппетит на самый разнообразный мусор.

Но как узнать, какая клетка - лишняя, а какая - нет? Какая из двух, рожденных действительно равными (а генетически две сестринские клетки идентичны), должна умереть, обеспечив тем самым продолжение жизни своей сестры?

Ситуации бывают разные. У червяка Caenorhabditis elegans судьба клетки определена абсолютно жестко, и поменять эту судьбу у здоровой особи практически невозможно; есть клетки - те самые 131, - которым, можно сказать, на роду написано покончить жизнь самоубийством. В других случаях задача решается не столь однозначно. Например, при развитии организма млекопитающих те нервные клетки, которые не успевают установить контакты - или, по-научному, синапсы - между собой или с иннервируемыми органами, - они и есть лишние. Их существование не имеет смысла. Для клеток других тканей сигнал к включению программы смерти может быть иным, но биологический смысл самопожертвования можно найти всегда.

Самопожертвование происходит по определенному ритуалу. Участвует масса персонажей. Многие из них еще неизвестны науке. Схематически смертоносный сценарий можно разбить на несколько основных этапов. В первом действии клетка получает послание о том, что она должна пожертвовать своей жизнью для благополучия организма. Это известие приходит из окружающей среды, либо от соседних клеток, либо от межклеточных веществ - твердых или жидких. Чтобы услышать такое послание (и вообще чтобы "быть в курсе"), клетки имеют специальные органы чувств, называемые рецепторами (от латинского recipere - получать).

Рецепторы представляют собой белковую молекулу, обычно состоящую из трех частей: внеклеточной, внутриклеточной и промежуточной, пронизывающей клеточную мембрану. Наружная часть рецептора способна узнавать сигнальные молекулы строго определенного строения, которые либо свободно плавают во внеклеточной жидкости, либо прикреплены к поверхности других клеток или, скажем, межклеточных волокон. Сигнальные молекулы и рецепторы соответствуют друг другу, как ключ - замку (см. рис.1). Различная информация передается через различные рецепторы или через различное сочетание рецепторов. Информацией может быть и отсутствие специфического вещества в окружающей клетку среде. Хорошо известно: в некоторых случаях молчащий телефон говорит об очень многом. В результате контакта сигнальных молекул с наружной частью белка-рецептора этот рецептор претерпевает структурные изменения: некоторые атомы меняют положение относительно других атомов. Структурная перестройка захватывает и внутриклеточную часть белков молекулы (опять напрашивается аналогия с ключом и замком). А внутриклеточная часть рецептора может либо сама обладать определенной ферментативной активностью, либо быть тесно связана с некоторыми клеточными ферментами. Изменение структуры рецептора сказывается на работе этих ферментов. Поэтому в результате контакта рецептора с внеклеточным веществом происходят биохимические изменения внутри клетки. Зачастую меняется концентрация ионов кальция, а также некоторых довольно мелких фосфорсодержащих органических соединений, относящихся к классу нуклеотидов. Могут появляться активные соединения в результате гидролиза некоторых липидов клеточной мембраны. Все это в состоянии вызывать присоединение или отщепление остатков фосфата от молекул белковых регуляторов, способных влиять на генетический аппарат клетки. Фосфорилирование и дефосфорилирование, а также некоторые другие биохимические модификации меняют активность этих регуляторов.

Во втором действии драмы внутриклеточные регуляторы-посланники, получив новые инструкции, вносят поправки в работу отдельных генов. Работа эта, как известно, заключается в образовании РНК, а затем и белков. Таким образом, в результате срабатывания генетической программы, первоначально запущенной сигналом с рецептора, происходит изменение набора внутриклеточных РНК и белков. В конечном счете появляются или активируются ферменты, способные разрушать клеточные белки и нуклеиновые кислоты, - их называют протеазами и нуклеазами. В заключительном акте клетка теряет свою целостность и становится пищей для макрофагов.

Морфологические и биохимические изменения в клетках-самоубийцах весьма схожи, даже если это клетки разных органов и разных организмов. Хроматин (главный внутриядерный компонент, содержащий ДНК и белки) - уплотняется, а само ядро распадается на отдельные фрагменты. Цитоплазма также дробится на отдельные кусочки. Все эти изменения часто обозначают термином "апоптоз", что в переводе с греческого означает "опадание листьев".

Программа принятия крайне ответственного и иногда непоправимого решения - жить или не жить - должна быть предельно осмотрительной, иначе легко наломать дров. Поэтому клетка старается сделать все, чтобы не ошибиться. Перед вынесением окончательного приговора (активированием разрушающих клетку ферментов) сигналы, получаемые извне, подвергаются всестороннему анализу. Так, в ткани, где идет интенсивное деление клеток, обычно находятся разнообразные белковые вещества, называемые "факторами роста". Эти факторы стимулируют деление, и их отсутствие - либо указание на то, что потребность в "молодых" клетках уже удовлетворена, либо серьезный сигнал о неблагополучии. Разные факторы роста взаимодействуют с разными рецепторами, и клетка часто ориентируется на информацию, получаемую одновременно с нескольких рецепторов.

Анализ этой информации внутри клетки происходит при участии многих белков. В последнее время открыты белки, как способствующие, так и препятствующие развитию апоптоза. Такие белки как бы составляют несколько судебных инстанций, которые могут либо одобрить смертный приговор, либо его отменить, либо приостановить исполнение. Хотя мы не знаем, как конкретно принимается решение, известно, что характер этого решения часто зависит от относительной концентрации определенных белков-регуляторов. Некоторые из этих белков - "ястребы" - обычно "голосуют" за смертный приговор, другие - "голуби" - за помилование. Иногда решение принимается простым большинством голосов. Вот как может все это происходить (рис. 2). Есть такой белок Bax, молекулы которого имеют сродство друг к другу и образуют димеры. Повышенное содержание белка Bax способствует развитию апоптоза. Другой белок Bcl-2 - также умеет формировать димеры, но он может и соединяться с белком Bax, образуя гетеродимер Bax/Bcl-2. В результате апоптозная активность белка Bax нейтрализуется. Значит, при прочих равных условиях преобладание белка Bax будет способствовать гибели клетки (если поступил к тому соответствующий сигнал), а при преобладании белка Bcl-2 клетка с большей вероятностью будет защищена от гибели.

Интересно, что некоторые из генов, контролирующих апоптозную реакцию у людей, имеют очень древнее происхождение. Например, ген человека, направляющий синтез белка Bcl-2, структурно сходен с геном червяка Caenorhabditis elegans, в котором закодирован антиапоптозный белок Ced-9. При нарушении функции белка Ced-9 гибнет не 131 клетка, как в норме, а большее их число. В специальных опытах было показано, что белки Bcl-2 и Ced-9 в какой-то степени взаимозаменяемы. Есть и другие примеры родственных связей между участниками систем, контролирующих апоптоз у людей и червей. Так, одна из протеаз человека, принимающая участие в финале апоптозной драмы, - родственница другого белка Caenorhabditis elegans - Ced-3.

Но в общем эта система у млекопитающих все же значительно сложнее и включает большее число компонентов. Вообще бюрократический аппарат наших клеток огромен; в том числе "раздут штат" и в департаменте, который занимается апоптозом. Но это излишество - только кажущееся. Ведь тот же департамент контролирует клеточное деление. Некоторые белки одновременно присматривают и за апоптозом, и за делением клетки. Таким образом, системы регуляции клеточного деления и клеточной смерти оказываются тесно переплетенными между собой. Это обстоятельство имеет очень важные биологические последствия.

Одно из них заключается в том, что апоптоз - мощное и важнейшее средство естественной профилактики раковых и других злокачественных новообразований. Есть специальные гены, которые так и называются - антионкогены. Среди них важное место занимает ген, кодирующий белок с маловыразительным названием р53 (цифра характеризует массу этого белка). Белок р53 внимательно следит за работой генов, способных вызвать несвоевременное деление клетки, и вообще за неполадками в ДНК. В случае необходимости р53 сдвигает равновесие в пользу апоптозных белков, и потенциально опасная клетка гибнет. Если же заболевает сам р53, то система регуляции клеточного деления остается без должного присмотра.

Все это не просто абстрактные рассуждения: в клетках злокачественных новообразований человека нередко обнаруживают мутации в белке р53, нарушающие его работоспособность. Из-за этого клетка, вместо того чтобы погибнуть, начинает бесконтрольно делиться. Возникает опухоль. Если же р53 - в хорошей форме, то система программируемой клеточной смерти резко снижает вероятность ракового заболевания. Сходным образом система следит и за некоторыми другими неполадками в работе генетического аппарата. Значительно легче своевременно устранить потенциально опасную клетку, чем потом бороться с ее многочисленным непослушным потомством.

С другой стороны, многие противораковые лекарства обладают лечебным действием именно потому, что способны вызывать апоптоз в раковых клетках. Эти лекарства воздействуют на генетический аппарат делящихся клеток, вызывая нарушения в его работе. А, как мы уже знаем, клеточные белки, в частности р53, реагируют на такие нарушения включением апоптозной системы. В то же время при лечении противораковыми препаратами нередко возникает устойчивость к этим препаратам - это одна из главных причин недостаточной эффективности химиотерапии злокачественных опухолей. Такая устойчивость имеет в разных случаях разную природу, но одна из причин - нарушение работы апоптозной системы. Клетка как бы отказывается жертвовать собой во имя общего блага, несмотря на полученные инструкции. Кончается подобный эгоизм скверно. лучевая терапия раковых заболеваний также основана на способности облучения вызывать апоптоз - при участии р53 - прежде всего в активно делящихся клетках.

Нарушение физиологического равновесия между делением и гибелью клеток лежит в основе некоторых других - не опухолевых заболеваний. В частности, есть основания считать, что при СПИДе (синдроме приобретенного иммунодефицита) содержание в крови определенного класса белых кровяных телец, играющих важную роль в иммунитете, снижается из-за их апоптозной гибели. В основе некоторых других дегенеративных заболеваний (и среди них - болезни Альцгеймера, одной из форм старческого слабоумия) также, возможно, лежит нарушение функции апоптозной системы.

Большую роль играет апоптоз и в защите организма от возбудителей инфекционных заболеваний, в частности от вирусов. Многие вирусы вызывают такие глубокие нарушения в обмене веществ зараженной клетки, что она воспринимает эти нарушения как сигнал к экстренному включению программы гибели. Биологический смысл такой реакции вполне понятен. Смерть зараженной клетки еще до того, как в ней образуется новое поколение вирусных частиц, предотвратит распространение инфекции по организму, и самопожертвование клетки не будет напрасным.

Однако на всякую меру есть своя контрмера. У некоторых вирусов выработались специальные приспособления, направленные на подавление апоптоза в заражаемых клетках. Тут идут в ход разные средства. В одних случаях в вирусном генетическом материале закодированы вещества, которые и по строению, и по функции очень похожи на клеточные антиапоптозные белки-регуляторы. В других случаях вирус на правах оккупанта насильственно стимулирует синтез клеткой ее собственных антиапоптозных белков. Так или иначе, создаются предпосылки для беспрепятственного размножения интервента.

Подведем некоторые итоги.
В генетическом аппарате каждой клетки многоклеточного организма есть специальная программа, которая при определенных обстоятельствах может привести клетку к гибели. При нормальном развитии эта программа направлена на удаление избыточно образовавшихся клеток-безработных, а также клеток-пенсионеров, переставших заниматься общественно полезным трудом.

Другая важная функция клеточного самопожертвования - удаление клеток-инвалидов и клеток-диссидентов с серьезными нарушениями структуры или функции генетического аппарата. В частности, апоптоз - один из основных механизмов самопрофилактики онкологических заболеваний.

Система программируемой клеточной смерти - это и существенный фактор иммунитета, поскольку гибель зараженной клетки может предотвратить распространение инфекции по организму.

Было бы неправильно усматривать аналогию между нашим организмом и жестким, антигуманным тоталитарным государством, которое безжалостно расправляется с пенсионерами, безработными, инвалидами, диссидентами и пр. и пр. Нет, все эти категории клеток в силу своей "сознательности" сами добровольно приносят себя на алтарь общего благоденствия. Правда, иногда не без подсказки соответствующих органов.

Существование программы клеточной гибели может быть эффективно использовано в медицине. В частности, стимуляция апоптозной системы - одно из направлений противораковой терапии. С другой стороны, избыточный апоптоз может сам по себе быть причиной некоторых заболеваний, в частности дегенеративных повреждений нервной системы. В этом случае задача врача - наоборот, предотвратить вредное для организма клеточное самоубийство. Таким образом, какие-то компоненты каждой нашей клетки по праву могли бы нести на себе микроскопическое изображение черепа со скрещенными костями. Однако мы должны признать, что наличие такого смертельного механизма - обстоятельство, в конечном итоге, крайне благоприятное. Благодаря клеточному самопожертвованию в организме поддерживается порядок, здоровье наше - крепче, а жизнь - дольше.

Подписи к рисункам
(сами рисунки по техническим причинам мы не можем воспроизвести - V.V.)

Рис. 1 Схема взаимодействия рецептора с сигнальной молекулой (например, фактором роста). Сигнальная молекула соответствует рецептору, как ключ - замку. В результате их взаимодействия происходят перемещения атомов в "замке", вначале во внеклеточной его части, а затем - во внутриклеточной. В свою очередь, это приводит к изменению биохимической активности рецептора и, как следствие, к изменениям в концентрациях и составе внутриклеточных компонентов

Рис. 2 Схема регуляции апоптоза при помощи взаимодействующих между собой белков с разнонаправленными активностями. Комплексы, состоящие из двух молекул белка Bax (гомодимеры), способствуют развитию апоптоза. Однако при наличии достаточного количества молекул белка Bcl-2 происходит образование гетеродимеров Bax/Bcl-2, которые лишены способности вызывать апоптоз

---

---

Август 1997