Октябрь 2006
© В.Б. Сейбиль
КАК ЗАВЕРШИТЬ ЛИКВИДАЦИЮ ПОЛИОМИЕЛИТА
В.Б. Сейбиль
Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова, МоскваВсемирная Ассамблея здравоохранения, окрыленная ликвидацией оспы, в 1988 г. приняла решение ликвидировать к 2000 г. полиомиелит. Под ликвидацией подразумевали не только прекращение заболеваний, но и искоренение вируса полиомиелита.
За истекшие 12 лет проведена колоссальная работа, которая позволила ликвидировать заболевания, вызванные диким вирусом полиомиелита, и, возможно, его циркуляцию в большинстве регионов земли. Резко сократилась заболеваемость в Африке, Индии и некоторых других странах.
Поставив задачу ликвидировать полиомиелит, эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) не учли существенного различия между оспой и полиомиелитом. При оспе наличие вируса сопровождается выраженными заболеваниями человека. Отсутствие заболеваний свидетельствует об отсутствии вируса в человеческой популяции. При полиомиелите картина совершенно иная - вирус, как правило, свободно циркулирует в популяций, вызывая инаппарантную инфекцию. Число паралитических форм заболевания колеблется от 1:100 до 1:1000 и более инфицированных [17 - 19].
Существует большое различие между вакцинами против этих инфекций. После прививки вакциной против оспы купируется циркуляция вируса, и при этом в большинстве случаев достаточно соблюдения элементарных санитарно-гигиенических правил для предупреждения распространения вируса. При вакцинации оральной полиомиелитной вакциной (ОПВ), содержащей три типа полиовируса, вирус некоторое время свободно выделяется из организма привитого и циркулирует среди лиц, бывших в контакте с привитым. Это свойство ОПВ не было должным образом учтено. Не учтено и то, что вакцинный вирус является патогенным вирусом со сниженной нейровирулентностью. После нескольких пассажей через организм непривитого вирулентные свойства могут значительно повыситься, и вакцинный вирус может стать причиной тяжелых паралитических заболеваний у непривитых.
Стратегия ликвидации полиомиелита предусматривает, что спустя определенное время после ликвидации дикого вируса, вакцинация ОПВ будет повсеместно прекращена. Только спустя 9 лет после объявления о начале ликвидации полиомиелита эксперты ВОЗ задумались, как безболезненно выйти из ситуации создаваемой массовой вакцинацией ОПВ. После одномоментного прекращения вакцинации ОПВ в мире останется вакцинный вирус и определенное количество неиммунных лиц, что, возможно, приведет к сохранению условий для его циркуляции. Большинство экспертов склонно считать, что длительная циркуляция вакцинного вируса отсутствует, хотя убедительных доказательств этому нет.
Глобальная техническая консультативная группа ВОЗ (ТКГ) на совещании в 1997 г. указала, что у иммунокомпетентных лиц отсутствует длительное носительство полиовируса, в то время как у лиц с иммунодефицитом вакцинный вирус может выделяться на протяжении 7 - 10 лет. Были рассмотрены 3 варианта прекращения вакцинации ОПВ:
1) одномоментное прекращение вакцинации во всем мире;Было отмечено, что глобальная стратегия перехода на ИПВ не является целесообразной [8].2) переход на массовую вакцинацию инактивированной полиомиелитной вакциной (ИПВ);
3) последовательное исключение отдельных типов полиовируса из состава ОПВ после ликвидации каждого из этих типов.
Спустя год, в 1998 г. ТКГ возвращается к вопросу о прекращении.вакцинации ОПВ. Эксперты вновь склоняются к мнению, что вакцинные вирусы после прекращения вакцинации будут циркулировать ограниченное время, подкрепляя этот вывод данными о весьма ограниченном генетическом дрейфе вакцинных вирусов, выделенных от больных вакцино-ассоциированным полиомиелитом в районах с низким охватом прививками ОПВ. По их данным, вспышки полиомиелита среди населения, частично иммунизированного ОПВ, всегда вызывались диким полиовирусом. Возвращаясь к стратегии прекращения вакцинации ОПВ, ТКГ уже не исключает возможности перехода на массовое применение ИПВ, однако указывает, что производители вакцины нуждаются в значительном времени для развития производства и гарантии возврата инвестиций, вложенных в производство [9].
Многие из научных проблем, которые в настоящее время волнуют экспертов ВОЗ, были решены несколько десятков лет назад в Советском Союзе, когда в практику здравоохранения внедрили ОПВ. Тогда было установлено, что при пассаже вакцинного штамма через кишечник детей, не имеющих антител, он давал потомство с повышенной нейровирулентностью. В то же время при пассаже вируса через кишечник иммунных детей потомство вакцинного штамма сохраняло исходные свойства вакцинного штамма. Следовательно, для образования эпидемических штаммов с повышенной нейровирулентностью необходимо достаточное число восприимчивых лиц [6]. Это положение было подтверждено жизнью.
Вирус полиомиелита вакцинного происхождения циркулировал в Египте с 1988 по 1993 гг. В эти годы в 8 из 27 регионов Египта зарегистрировано 32 случая полиомиелита. Все они происходили из одного источника. На основании антигенной характеристики выделенные штаммы оценивали как "невакциноподобные". Однако дальнейшее изучение генома изолятов показало, что все они были родственными типу 2 вакцинного вируса (93-96% нуклеотидной последовательности были идентичны). Эпидемиологические данные и генетические связи 32 изолятов указывают на обширную циркуляцию вакцинного полиовируса типа 2 в Египте в 1988-1993 гг. Некоторые изоляты были связаны с группой заболеваний в одном и том же районе и поддерживали циркуляцию вируса.
Изоляты, выделенные в 1988 г., были более тесно связаны с вакцинным вирусом, чем штаммы, выделенные в 1993 г. Степень расхождения капсидного белка VP-1 у изолятов, выделенных в 1988 г., указывает на то, что циркуляция этого вируса началась на несколько лет ранее 1988 г.
Редакция Weekly epidemiological record отмечает, что при определенных условиях вирус полиомиелита вакцинного происхождения может циркулировать среди населения в течение нескольких лет и представлять дополнительные трудности для ликвидации полиомиелита в мире. Циркуляция этого вируса наблюдается, как правило, в районах с низким охватом детей ОПВ. Низкий уровень иммунитета населения может способствовать преимущественному отбору и распространению штаммов, происходящих из вакцинного вируса, имеющих биологические свойства, неотличимые от таковых у дикого вируса полиомиелита. Способность вируса, происходящего из вакцины, циркулировать среди населения имеет важное значение для разработки стратегии прекращения вакцинации ОПВ после эрадикации дикого вируса [21].
Еще одним подтверждением возможности длительной циркуляции вакцинного вируса служит вспышка полиомиелита на Гаити, которая опровергла предположение, что вакцинные штаммы после вакцинации быстро исчезают из циркуляции, а вспышки полиомиелита среди частично иммунизированного населения вызывает только дикий вирус. В Доминиканской республике в июле - ноябре 2000 г. возникла вспышка полиомиелита. Заболели 19 чел в возрасте от 9 мес до 21 г., в том числе 16 детей до 6 лет. Среди заболевших 14 чел не были привиты, а 5 чел привиты неадекватно. Этиология заболевания была подтверждена выделением у 7 больных вируса полиомиелита типа 1. Установлено, что этиологический агент происходит из вакцинного вируса, имеет 97% генетической структуры сходной с вакцинным вирусом (в норме > 99,5%) и, как считают авторы сообщения, восстановил нейровирулентность и трансмиссивность, характерные для типичного дикого вируса типа 1. Различия в нуклеотидной последовательности изолятов позволяют думать, что вирус циркулировал около 2 лет в районе, где уровень охвата вакциной был очень низким, приобрел генетические изменения, которые вернули ему основные свойства дикого вируса [20].
Произошла эта вспышка спустя 6 лет после того, как в 1994 г. Американский континент был официально сертифицирован как территория, на которой ликвидирован полиомиелит. Вероятность таких событий была предсказана нами ранее [14].
В 2000 г., когда по плану полиомиелит в мире должен был быть ликвидирован, сотрудники Расширенной программы иммунизации Департамента вакцин и биологических препаратов ВОЗ, наконец, откровенно признали, что "до настоящего времени сохраняется неопределенность в вопросе о том, как прекратить вакцинацию против полиомиелита и что следует делать при установлении циркуляции полиовируса вакцинного происхождения в определенных эпидемических ситуациях" [10]. Рекомендации, подготовленные этой группой и опубликованные в документе "Новые полиовирусные вакцины для использования после ликвидации полиомиелита", вызывают, мягко говоря, изумление. Рекомендуется, например, использовать стандартную ИПВ для прекращения циркуляции вирусов вакцинного происхождения, хотя с момента внедрения в практику здравоохранения ОПВ в конце 50-х гг. хорошо известно, что ИПВ не вызывает образования местного иммунитета в кишечнике и не способна прерывать циркуляцию полиовируса. Пример этому - вспышка полиомиелита в Финляндии, где на фоне широко примененной ИПВ возникли циркуляция дикого штамма вируса полиомиелита типа 3 и заболевания, вызванные этим вирусом. Для производства ИПВ группа рекомендует использовать, кроме штаммов Сэбина, новые штаммы, считая, что "идеальным кандидатом для этой цели мог бы стать штамм, не обладающий способностью передаваться от человека к человеку". Зачем для изготовления ИПВ необходим такой штамм и каким образом можно получить вирус, потерявший способность передаваться от человека человеку, разъяснения не дано.
Касаясь вопроса о получении новых штаммов, обладающих преимуществом по сравнению со штаммами Сэбина, группа отмечает, что "промежуток времени, остающийся для испытаний, может оказаться весьма небольшим, их необходимо начинать как можно скорее". Вместе с тем, подчеркивается, что штаммы-кандидаты необходимо детально изучить для проверки их безопасности и потенциальной способности вызывать вакцино-ассоциированный полиомиелит [10].
Для проверки безопасности и эффективности новых штаммов ОПВ, согласно требованиям ВОЗ, потребуются десятки тысяч детей как в опытную, так и контрольную группы. Где и на каких контингентах можно провести такие исследования при условии, что 95-97% популяции регулярно вакцинируют ОПВ из штаммов Сэбина, рекомендаций не дано.
Одномоментное прекращение вакцинации ОПВ в мире, как показывает опыт и наши знания природы полиовируса, не приведет к его исчезновению на Земном шаре. А как показал опыт Доминиканской республики, после нескольких лет бессимптомной циркуляции все вернется на круги своя. Таким образом, вакцинация ОПВ, вероятно, должна будет продолжаться неопределенно долго.
Выходом из создавшегося тупика может быть создание совершенно новых живых энтеровирусных вакцин (ЖЭВ) из апатогенных энтеровирусов, которые этиологически не связаны с заболеваниями людей. Действие этих вакцин основано на явлении интерференции вирусов и их способности вытеснять из циркуляции в природе другие энтеровирусы, в том числе вакцинные вирусы полиомиелита.
О явлении интерференции вирусов известно давно. По рекомендации А.Сэбина, Hale J. в 1958 г. успешно купировал в Сингапуре эпидемию полиомиелита, вызванную полиовирусом типа 1, ОПВ типа 2. В 1959 г. во время эпидемии полиомиелита в Ташкенте М.П. Чумаков с сотрудниками использовал трехвалентную ОПВ. Быстрое наступление перелома в ходе эпидемии было связано не столько с образованием специфического иммунитета, сколько с интерференцией вакцинных и диких вирусов полиомиелита [2].
В 1959 г. в Йошкар-Оле возникла большая эпидемия серозного менингита, вызванная вирусом Коксаки А9. С целью прерывания заболеваемости впервые успешно была применена вакцинация всех детей до 15 лет трехвалентной ОПВ. Прерывание эпидемий серозного менингита, вызванных различными серотипами энтеровирусов, путем вакцинации ОПВ в последующие годы успешно применяли в Хабаровске, Свердловске, Комсомольске-на-Амуре, Сухом Логе и Серове [4, 11, 15].
Массовое применение ОПВ непосредственно для профилактики полиомиелита вызвало сомнение в возможности использовать в дальнейшем ОПВ для ликвидации вспышек, вызванных энтеровирусами. Поэтому в 1964 г. было высказано соображение о необходимости создания живых вакцин из апатогенных энтеровирусов, которые бы успешно интерферировали с другими энтеровирусами [12, 13].
В 1965 г. М.К. Ворошилова предложила ЖЭВ из штаммов вирусов ECHO, Коксаки А и В, которые использовали в качестве интерфероногенов для профилактики и прерывания эпидемических вспышек гриппа и ОРЗ.
Внедрению в практику здравоохранения ЖЭВ предшествовала большая научная работа по изучению безопасности, ареактогенности и эффективности новых препаратов. Изучение новых энтеровирусных вакцин проводили в 11 научных учреждениях Москвы, Московской области, городах - Горьком, Харькове, Киеве, Таллине, Ленинграде, Баку и Хабаровске [5].
После детального изучения наиболее перспективными оказались штаммы ЕСНО-1 (ЖЭВ-4) и ЕСНО-12 (ЖЭВ-7). В качестве живых энтеровирусных вакцин типов 1, 2 и 3 соответственно использовали вакцинные штаммы Сэбина типов 1, 2 и З.
На первом этапе изучение проводилось с применением ЖЭВ-4 и 7. В ходе массовых эпидемиологических и клинических наблюдений были обследованы 6140 детей, в том числе 5251 ребенок в возрасте от 9 мес до 6 лет. После вакцинации детей обследовали ежедневно с 2-кратной термометрией, осмотром педиатра и невропатолога, регистрацией характера стула. В результате такого тщательного наблюдения не было отмечено каких-либо патологических реакций как у привитых, так и у детей, бывших с ними в контакте.
Полученные данные свидетельствовали о полной безвредности и ареактогенности ЖЭВ. На основании проведенных исследований Комитет вакцин и сывороток Минздрава СССР разрешил пероральное применение ЖЭВ для неспецифической экстренной профилактики гриппа, ОРЗ и энтеровирусных инфекций сначала на контингенте в 100 тыс чел, а затем, в соответствии с дополнительным разрешением Минздрава СССР, эти контингента были расширены до 320 тыс чел.В основном ЖЭВ были использованы для профилактики гриппа и ОРЗ. За 3 г. прививками ЖЭВ и ОПВ (ЖЭВ-1, 2, 3) были охвачены больше 320 тыс чел, в том числе очень большое количество детей, находившихся под медицинским наблюдением в детских коллективах. В опубликованных сообщениях представлены результаты испытания ЖЭВ на 152 тыс чел. Во всех наблюдениях за детьми и взрослыми в различных эпидемических ситуа- -циях не было выявлено существенных побочных эффектов и ненормальных прививочных реакций, связанных с применением ЖЭВ. Таким образом, более чем на 100 тыс контингенте была показана полная безопасность применения и отсутствие реактогенности у живых энтеровирусных вакцин [7].
Из нескольких сотен опубликованных работ, посвященных изучению живых энтеровирусных вакцин, остановимся лишь на отдельных, показывающих влияние ЖЭВ на циркуляцию энтеровирусов.
При вакцинации 200 детей ЖЭВ-4, 6, 7 и 8 из фекалий 28 детей до вакцинации были выделены цитопатогенные агенты (ЦПА), большинство из которых оказались штаммами вируса полиомиелита. После вакцинации ЖЭВ эти вирусы больше не выделяли, что, по мнению авторов, свидетельствовало о выраженном интерферирующем эффекте примененных вакцин [3].При обследовании 909 детей, получивших ЖЭВ-4-11, и 588 ребят, бывших в контакте с привитыми, установлено, что 125 из них прежде были носителями энтеровирусов, в том числе, вакцинных полиовирусов. В результате вакцинации наблюдалось вытеснение этих вирусов из пищеварительного тракта [8].
Тридцать детей из 125 вакцинированных ЖЭВ-4 были носителями ЦПА. Среди выделенных штаммов 18 относились к вирусу полиомиелита, 9 - к вирусу ECHO и 3 - к вирусу Коксаки В. Вакцинация ЖЭВ-4 вытеснила ЦПА у большинства детей в первые дни после иммунизации [1]. Установлено, что ЖЭВ-6 обладал выраженной интерферирующей активностью, позволившей вытеснить из организма привитых детей вирус Коксаки В [16].
Наблюдения, проводившиеся при неспецифической профилактике гриппа и ОРЗ живыми энтеровирусными вакцинами, показали, что выделение из кишечника привитых детей посторонних ЦПА прекращалось у большинства детей в течение первых дней после вакцинации и повторно не обнаруживалось в течение всего срока наблюдения.
Прекращение выделения ЦПА у привитых являлось следствием интерферирующего действия ЖЭВ, механизм которого не совсем ясен. Возможно, его можно объяснить конкуренцией вакцинных штаммов и посторонних энтеровирусов в чувствительных клетках тканей организма. Вероятно, существенное значение имеет заражение чувствительных клеток при одномоментном введении в организм сотен тысяч вирусных частиц вакцины.
Производство ЖЭВ не потребует ни расширения производственной базы предприятий, выпускающих ОПВ, ни больших капиталовложений, как это случилось бы при налаживании производства ИПВ. Не будет сложностей с подбором контингентов для проведения всех установленных ВОЗ испытаний с целью сертификации новых вакцинных штаммов, как это было бы в случае внедрения новых штаммов ОПВ. Производить ЖЭВ в необходимых объемах могут те производства, которые выпускали ОПВ.
Опыт производства ЖЭВ-4 и 7 на экспериментальном предприятии Института полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР в 1969 г. показал, что такое производство было налажено в короткий срок в соответствии с МРТУ-42 и лабораторным регламентом, утвержденным Комитетом вакцин и сывороток. Быстро наладить производство ЖЭВ позволил большой опыт производства ОПВ из штаммов Сэбина. Разработанные методы производства и контроля ЖЭВ обеспечили высокое качество препарата, что подтвердили широкие эпидемиологические испытания 7 серий живой энтеровирусной вакцины на десятках тысяч привитых.
Если исходить из существующей концепции и программы ликвидации полиомиелита, то после повсеместной ликвидации диких вирусов вакцинация ОПВ должна быть еще продолжена на определенное время, после чего будет повсеместно прекращена. Здесь необходимо небольшое уточнение: в период после ликвидации диких вирусов, вероятно, нужно будет изменить методику, вакцинации ОПВ. Необходимо отказаться от плановой вакцинации по достижении определенного возраста, а перейти только на двухразовую туровую вакцинацию. Это связано с двумя положениями:
Во-первых, массовая вакцинация приводит к одномоментному внесению в популяцию большого количества вакцинного вируса, охвату 90-95% детей, подлежащих прививкам, и как результат - сокращение циркуляции вакцинного вируса среди населения. При проведении плановых прививок по возрасту вакцинный вирус постоянно вносится в популяцию дробными дозами, а при наличии значительного числа невакцинированных лиц сложатся благоприятные условия для его длительной циркуляции и, соответственно, повышения вирулентности.До момента полного прекращения вакцинации ОПВ есть достаточно времени, чтобы подготовить новые штаммы живых энтеровирусных вакцин, провести все испытания, согласно требованиям ВОЗ, и наладить их производство на предприятиях, выпускающих ОПВ. Спустя 3 - 5 лет после исчезновения дикого вируса полиомиелита и проведения ежегодных двукратных туровых прививок ОПВ, последняя может быть одновременно во всем мире заменена на ЖЭВ. Проведение в течение нескольких лет массовых вакцинаций ЖЭВ позволит повсеместно вытеснить из циркуляции оставшиеся вирусы полиомиелита. В этот период необходим строгий вирусологический контроль за циркуляцией в природе потомков вакцинных вирусов полиомиелита. После того, как убедительно будет доказано, что вирусы полиомиелита исчезли, вакцинацию ЖЭВ можно прекратить.Во-вторых, необходимо учитывать психологию людей - отсутствие страха заболеть приводит к отказам от вакцинации. Как показывает опыт Советского Союза в конце 50-х - начале 60-х гг., когда заболеваемость полиомиелитом была высокой, на прививочных пунктах выстраивались очереди. Спустя 20-25 лет, когда заболеваемость носила спорадический характер и выросло новое поколение родителей и медицинских работников, не знавших ужаса заболевания полиомиелитом, вакцинация детей резко сократилась. В 1992 г. в России было привито до 1 г. жизни 51,3% детей из числа подлежавших вакцинации, а число привитых в первые 2 г. жизни составляло 69%. В Москве в 1993 г. было привито 49,1% детей, а первой ревакцинацией охвачено 41,6% из числа подлежавших ревакцинации. Подобная картина может ожидать нас и в период после ликвидации диких вирусов, когда население будет знать, что бояться нечего.
Вопрос, который может стать предметом обсуждения - когда проводить вакцинацию ЖЭВ? Зимой - используя ЖЭВ одновременно для неспецифической профилактики гриппа и ОРЗ, весной или осенью - после окончания отпускного периода для ограничения циркуляции диких энтеровирусов?
После полной ликвидации вирусов полиомиелита и прекращения массовой вакцинации ЖЭВ останется в арсенале медицинской службы для борьбы с эпидемическими заболеваниями, вызванными энтеровирусами. Можно предвидеть, что в результате ликвидации полиомиелита и прекращения массовых прививок ОПВ и ЖЭВ освободившуюся экологическую нишу займут энтеровирусы, в том числе возбудители тяжелых паралитических заболеваний типа Коксаки А-7 или энтеро-вирус 71. Отсутствие типоспецифических вакцин против многих серотипов патогенных энтеровирусов может принести много бед. Наличие в арсенале ЖЭВ поможет и в этом случае успешно проводить борьбу с заболеваниями, вызванными патогенными энтеровирусами.Таким образом, только воспользовавшись таким нетрадиционным методом неспецифической профилактики полиомиелита, можно ожидать ликвидацию этого вируса. В ином случае нас ждут повторения чрезвычайных происшествий, подобных тем, что имели место в Доминиканской республике и других различных регионах Земного шара.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев А.А., Ворошилова М.К., Бабаев А.А. и др. Энтеровирусные инфекции. М., 1970.
2. Бойко В.М., Чумаков М.П., Заиров К.С. и др. Полиомиелит - живая пероральная вакцина. М., 1961.
3. Винтовкина И.С, Алиев А.А., Мильнер Б.И. и др. Профилактические прививки и их влияние на детский организм. Л., 1968.
4. Власова Л.В., Утницкая О.С., Головин А.И. Эпидемиология, диагностика и профилактика вирусных инфекций. Свердловск, 1988.
5. Ворошилова М.К., Алиев А.А., Алпатова Г.Л. и др. Энтеровирусные инфекции. М., 1970.
6. Ворошилова М.К. Энтеровирусные инфекции. М., 1979.
7. Ворошилова М.К. Полезные для организма непатогенные штаммы энтеровирусов; профилактическое и лечебное их применение.М., 1988.
8. Глобальная ликвидация полиомиелита. Отчет о 2 совещании Глобальной технической консультативной группы. Женева, 1998.
9. Глобальная ликвидация полиомиелита. Отчет о 3 совещании Глобальной технической консультативной группы. Женева, 1998.
10. Новые полиовирусные вакцины для использования после ликвидации полиомиелита. Женева, 2000.
11. Сейбиль В.Б. Полиомиелит. Живая пероральная вакцина. М., 1961.
12. Сейбиль В.Б. Эпидемиологическое и клинико-лабораторное изучение 3 вспышек серозного менингита. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1964.
13. Сейбиль В.Б., Бойко В.М., Грошина Л.Д. и др. Физиология вирусов, интерфероны и интерфероногены. М., 1971.
14. Сейбиль В.Б. Вопр. вирусол. 2000, 5: 45-47.
15. Утницкая О.С. Вирусологические, серологические и эпидемиологические особенности серозного менингита в условиях областного центра и городов районного масштаба. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1991.
16. Швецкая Б.Д. Энтеровирусные инфекции. М., 1970.
17. Howe H.A. Am. J. Med. 1949, 6: 537-556.
18. Sabin A. JAMA. 1947, 134: 749-756.
19. Sabin A. Am. J. Publ. Hlth. 1951, 41: 1215-1230.
20. Weekly epidemiologicar record. 2000, 49: 397-398.
21. Weekly epidemiological record. 2001, 4: 27-29.
Поступила 10.10.01